[發明專利]手性去甲烏藥堿及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201310577109.7
• 申請日: 2013-11-18
• 公開（公告）號: CN103626703A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 關東;陳新民;周愛新;莫澤藝;李必祿
• 申請（專利權）人: 珠海潤都制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 潘雯瑛;秦雪梅

技術領域

本發明涉及去甲烏藥堿及其衍生物的制備方法，特別是涉及手性去甲烏藥堿及其衍生物的制備方法。?

背景技術

去甲烏藥堿具有心臟β-腎上腺素受體激動作用，其作用于α-腎上腺素受體可以舒張血管和抗血小板凝聚活性，還可以在巨噬細胞、血管平滑肌等細胞中抑制誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）的表達和一氧化氮（NO）的產生，在治療彌散性血管內凝血（DIC）和多器官功能衰竭（MOF）上具有潛在的治療價值。去甲烏藥堿現已作為心臟負荷試驗藥物，用于超聲心動圖和心肌灌注顯像診斷冠心病。?

去甲烏藥堿（1-(4-羥基-芐基)-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉）是一種苯并四氫異喹啉生物堿，其具有一個手性中心，現有的去甲烏藥堿藥物是以兩個光學異構體組成的外消旋體的形式存在（如下所示）。雖然去甲烏藥堿的兩個光學異構體通常具有相同的手性物理性質，但兩個光學異構體的生理活性卻并不相同。在腎上腺素誘導聚合的抗血小板凝聚活性上，1S異構體比1R異構體的抑制活性更強，表明兩個異構體對α-腎上腺素神經末梢具有不同的活性作用。?

去甲烏藥堿外消旋化合物可以從附子根部、番荔枝、小葉買麻藤等植物中提取，亦可以通過化學合成的方法獲得。有報道表明，R-(+)-去甲烏藥堿異構體存在于印度蓮的種子胚芽中，可通過提取分離的方式獲得；而通過生物合成的方法，在(S)-去甲烏藥堿合成酶的作用下，由多巴胺與4-羥基苯乙醛反應，可得到S-(-)-去甲烏藥堿異構體（如以下反應式所示）。然而，上述提取或生物合成?異構體的方法，往往得到多種化合物的混合物，需要復雜的分離純化操作才能獲得高純度的手性去甲烏藥堿，因而難以獲得足夠數量和純度的去甲烏藥堿異構體，難以滿足去甲烏藥堿異構體的醫學使用需求。?

發明內容

基于此，有必要針對現有技術所存在的問題，提供一種簡單、高效且選擇性高的手性去甲烏藥堿及其衍生物的制備方法。?

一種手性去甲烏藥堿的制備方法，包括以下步驟：?

1）由4-甲氧基苯乙酸（化合物III）與氯代試劑進行氯化反應，制得4-甲氧基苯乙酰氯（化合物IV）；?

2）由4-甲氧基苯乙酰氯（化合物IV）與2-(3,4-二甲氧基)苯乙胺進行酰化反應，制得N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V）；?

3）由N-(3,4-二甲氧基)-苯乙基-(4-甲氧基)-苯乙酰胺（化合物V）在環合試劑的作用下進行環合反應，制得1-(4-甲氧基-芐基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉（化合物VI）；?

4）由1-(4-甲氧基-芐基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉（化合物VI）與鹵代芐進行成鹽反應，制得1-(4-甲氧基-芐基)-6,7-二甲氧基-N-芐基-3,4-二氫異喹啉基鹵化亞銨（化合物VII）；?

5）在極性質子溶劑中，在二價釕有機金屬催化劑、表面活性劑和羧酸鹽的存在下，由1-(4-甲氧基-芐基)-6,7-二甲氧基-N-芐基-3,4-二氫異喹啉基鹵化亞銨（化合物VII）與手性配體進行不對稱還原反應，制得手性1-(4-甲氧基-芐基)-6,7-二甲氧基-N-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉基鹵化銨（化合物VIII）；?

6）手性1-(4-甲氧基-芐基)-6,7-二甲氧基-N-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉基鹵化銨（化合物VIII）在氫氣和金屬催化劑的作用下，進行脫氮取代芐基反應，制?得手性1-(4-甲氧基-芐基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉，然后加入酸溶液中進行成鹽反應，制得手性1-(4-甲氧基-芐基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽化合物（化合物IX）；?

7）由手性1-(4-甲氧基-芐基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽化合物（化合物IX）與三溴化硼進行脫甲基反應，反應完成后加入氯化銨水溶液淬滅反應，制得手性1-(4-羥基-芐基)-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽化合物（即手性去甲烏藥堿鹽化合物）（化合物X），然后加入堿溶液進行中和，游離出手性1-(4-羥基-芐基)-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉（即手性去甲烏藥堿）（化合物I）。?