[發明專利]銀杏內酯控釋片及制備方法

有效

• 申請號: 201310575789.9
• 申請日: 2013-11-18
• 公開（公告）號: CN103599140A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 楊星鋼;梁靜閣;朱志紅;趙倩倩;潘衛三
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K36/16
• 分類號: A61K36/16;A61K9/22;A61K47/34;A61P9/10;A61P7/02;A61P25/00;A61P11/06;A61P9/00;A61K31/365
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術領域

???本發明設計一種銀杏內酯控釋片及其制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術

銀杏內酯(Ginkgolide，GG)是傳統中藥銀杏葉提取物的重要活性成分，是僅在銀杏葉中發現的一類具有特殊結構和藥理活性的重要成分。在臨床上可用于冠心病、腦血栓、腦缺血、神經系統疾病和哮喘，神經保護等病的治療。它主要包括銀杏內酯A（GA）、銀杏內酯B（GB）、銀杏內酯C（GC）和白果內酯等。銀杏內酯能與血小板活化因子(PAF）受體結合，是強PAF拮抗劑，有效防止血小板聚集和血栓的形成，被廣泛用于預防和治療心腦血管疾病。其中銀杏內酯B的活性最強，被認為是最有臨床應用前景的PAF拮抗劑，而銀杏內酯A具有協同作用。與傳統銀杏葉提取物相比，銀杏內酯治療作用更加專一，毒副成份更少，使用劑量更小。但是銀杏內酯在人體內的半衰期一般為2-3h，需要長期口服給藥時，會造成給藥次數頻繁，患者順應性差。為此，考慮將銀杏內酯制備成緩釋制劑，以克服上述缺點。

近年來有關銀杏緩釋制劑的報道很多，CN103142532公開了一種銀杏內酯滲透泵及其制備方法，其主要的藥效成分為銀杏內酯A、B、C、白果內酯組成。該制劑為銀杏內酯雙層滲透泵片，制備工藝復雜，操作不便，生產設備昂貴，工業化生產成本太大。

此外還有一些報道，如采用羥丙甲纖維素作為骨架材料，低取代羥丙基纖維素做崩解劑，采用濕法制粒壓片。但是該法制備出來的制劑是緩慢非恒速釋藥，并且人體內的胃腸環境對藥物的釋放和吸收影響較大，存在一定的血藥波動現象，且個體差異性較大。

發明內容

本研究的目的是在于針對現有技術的不足，提供一種控釋效果良好，制備工藝簡單的銀杏內酯控釋片，具體的來說是銀杏內酯控釋骨架片。

本發明的另一個目的是在于提供銀杏內酯控釋片的制備方法。

本發明采用傳統的緩釋片工藝，即采用直接壓片或濕法制粒壓片的方法，把聚氧乙烯和常用的親水材料相結合，通過合適的配比，達到零級釋放的效果。當聚氧乙烯的分子量大于或等2,000,000時，處方中需要加入親水性材料來調節釋放速率；當聚氧乙烯的分子量小于2,000,000時，可通過加入適宜的親水材料或不加親水材料制備骨架片，具體配比為：聚氧乙烯：其他的親水材料為1:0.1—1:20。該控釋片與傳統的以羥丙甲基纖維素等為骨架材料制備的緩釋片相比，具有零級釋放的特點。傳統的緩釋片釋放是緩慢的、非恒速釋放，這使得藥物在體內前期釋放比后期釋放快，造成體內血藥濃度不穩定；而零級釋放是恒速釋放，這樣可以使得藥物在體內釋藥恒速均勻，有效的避免了普通制劑及緩釋制劑血藥濃度的峰谷現象；同時減少了服藥次數，降低了不良反應，提高患者的順應性。

而該制劑與傳統的滲透泵控釋制劑相比，具有相同的零級釋藥行為。但是滲透泵制劑需要包衣，打孔等操作，這極大地增加了工業化的成本。而本制劑采用普通片劑的制備工藝生產，大大地簡化了該制劑的生產工藝。

因此，本項發明汲取了傳統緩釋制劑和滲透泵控釋制劑的優點：采用普通片劑的制備工藝生產，大大地簡化了該制劑的生產工藝。同時該制劑還具有滲透泵制劑的零級釋藥行為。?

本發明是利用聚氧乙烯做骨架材料，制備成親水凝膠骨架片。聚氧乙烯在水中吸水迅速膨脹，形成粘度凝膠層，阻滯藥物的釋放。單純用聚氧乙烯，如果是粘度小做骨架材料，可以恒速釋放藥物，并能到達到釋藥要求；當使用粘度較大時，藥物僅靠擴散從片中出來，釋放速度很慢，需要加入一些粘度小的親水材料來調節釋放速度，從而達到控釋的效果。銀杏內酯控釋片的體外釋放度測定，14h時藥物累積釋放度達到85%以上，0-14h藥物釋放曲線線性相關系數r大于等于0.98，r值越接近1，零級釋放特征越好。

本發明是通過以下技術方案實現上述的目的：

銀杏內酯控釋片的組分及重量百分數為：銀杏內酯?10%-50%，聚氧乙烯4%-50%，親水性材料0%-80%，其余為其他輔料，所述其他輔料包括填充劑、潤滑劑。

優選的，銀杏內酯20%-40%；聚氧乙烯10%-40%；親水性材料10%-60%，更優選10%-45%；填充劑10%-30%，潤滑劑?0.5%-5%。