[發明專利]含色酮結構異噁唑類去甲斑蝥素衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310574470.4
• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN103554134A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 鄧莉平;王瑋;胡純琦;吳春雷
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22;A61K31/424;A61P35/00
• 代理公司: 杭州裕陽專利事務所(普通合伙) 33221
• 代理人: 應圣義

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種新型含色酮結構異噁唑類去甲斑蝥素衍生物及其制備方法與應用。?

背景技術

去甲斑蝥素，化學名：7-氧雜二環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐，CAS:[5442-12-6;29745-04-8],化學結構式如下：?

斑蝥素是研究惡性腫瘤藥物的有效成份?，F代研究證明，其對原發性肝癌有一定療效，而且有升高白細胞，不抑制免疫系統等優點，因此，具有很高的要用研究價值，引起人們的廣泛關注。但斑蝥素的毒性較大，合成很復雜，近來的研究表明，去甲斑蝥素中少了2,3位的兩個甲基，去甲斑蝥素不僅保持了較強的抗腫瘤活性和獨特的升高白細胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素對泌尿系統毒刺激副作用。?

因此，與斑蝥素骨架修飾有關的一項具有重大意義的合成工作是去掉2,3位甲基取代。這一結構改變不會影響斑蝥素抗癌活性而毒性有所降低，并且合成步驟簡化。?

發明內容

本發明的目的是提供了一種利用色酮在異噁唑的結構上進行改造，對去甲斑蝥素進行結構改造，提高了去甲斑蝥素的活性的新型含色酮結構異噁唑類去甲斑蝥素衍生物，并給出其制備方法與應用。?

為了解決上述技術問題，本發明通過下述技術方案得以解決：?

含色酮結構異噁唑類去甲斑蝥素衍生物，其結構通式如下所示：?

其中，R₁是氫，羥基，甲基，硝基，氯化物或溴。?

所述的含色酮結構異噁唑類去甲斑蝥素衍生物的制備方法，包括以下步驟：?

步驟1）：去甲去氫斑蝥素的合成：將順丁烯二酸酐研細，加入乙醚，室溫條件下攪拌?至溶解，滴入呋喃，室溫攪拌24-48小時，呋喃與順丁烯二酸酐發生Diels-Alder反應，減壓過濾后制得去甲去氫斑蝥素；?

步驟2）：N-取代去甲去氫斑蝥酰亞胺的合成：將去甲去氫斑蝥素溶于丙酮溶劑中，在攪拌下滴加苯胺的丙酮溶液，反應1小時后加入醋酸錳、三乙胺和醋酐，在室溫下反應8小時；將反應得到的沉淀經真空干燥后溶于N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴中與二環己基碳二亞胺攪拌反應10小時，將濾液置于冰水中得到結晶，再重結晶得到N-取代去甲去氫斑蝥酰亞胺；?

步驟3）：導入色酮結構：將N-取代去甲去氫斑蝥酰亞胺和色酮肟混合于酒精中，加入少量氯胺T，回流12小時，進行加成反應，用甲醇再結晶，真空干燥得到產物。?

作為優選，所述的步驟3）中的色酮肟的制備方法如下：在錐形瓶中，加入鹽酸羥胺和水，磁力攪拌至鹽酸羥胺溶清，在攪拌下，稱取色酮和乙醇倒入錐形瓶內，劇烈攪拌，待反應完后，用碳酸鈉溶液調節反應液的pH值為中性，放置冷卻至室溫，產生大量黃色沉淀，放入冰箱過夜后，減壓過濾，室溫干燥，得針狀的黃色晶體。?

作為優選，所述的步驟2）中冰水浴的溫度降至0℃。?

作為優選，所述的重結晶采用甲醇。?

上述含色酮結構異噁唑類去甲斑蝥素衍生物用于合成抗腫瘤藥物。?

本發明涉及的反應如下：?

R₁是氫，羥基，甲基，硝基，氯化物或溴。?

4a?R₁是氫；4b?R₁是羥基；4c?R₁是甲基；4d?R₁是硝基；4e?R₁是氯化物；4f?R₁是溴。?

經研究發現，去甲斑蝥素五元環中的氧可以用氮或硫代替，一些取代基可以取代在氮和硫上。同時在C₅和C₆是上取代還可以改變結構活性。為此發明人經過研究工作得出以下的實驗數據：?