[發明專利]具抗腫瘤活性的氮取代鬼臼類衍生物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201310572211.8
• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN103601732A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 湯亞杰;王槐;趙巍;李紅梅
• 申請（專利權）人: 湖北工業大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/506;A61K31/443;A61P35/00
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司 11340
• 代理人: 魯菁

技術領域

本發明涉及鬼臼毒素類化合物類衍生物，尤其涉及鬼臼毒素類化合物的C環4位取代后所得到的氮取代鬼臼類衍生物及其制備方法，本發明還涉及所述氮取代鬼臼類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途，屬于鬼臼毒素類化合物類衍生物的制備及應用領域。?

背景技術

鬼臼毒素類化合物是從鬼臼類植物中（例如：小檗科植物桃兒七、山荷葉、八角蓮等）提取得到的具有獨特抗腫瘤活性的天然活性先導化合物。但是，鬼臼毒素類化合物不同程度的存在著毒副作用大、生物利用度差等缺陷，嚴重限制了它們在抗腫瘤臨床上的應用，有待改進。?

發明內容

本發明目的之一提供具有抗腫瘤活性的氮取代鬼臼類衍生物；?

本發明目的之二是提供一種制備或純化所述氮取代鬼臼類衍生物的方法；?

本發明目的之三是將所述氮取代鬼臼類衍生物應用于制備成臨床用抗腫瘤藥物；?

本發明上述目的是通過以下技術方案來實現的：?

具有抗腫瘤活性的氮取代鬼臼類衍生物，其結構式為式(Ⅴ)所示：?

其中，R為氫或CH₃；?

R₁為嘧啶類衍生物或吡啶類衍生物；?

優選的，所述嘧啶類衍生物是所述的吡啶類衍生物選自?

或

此外，式（Ⅴ）化合物的酸成鹽也當然包括在本發明的保護范圍之內，優選的，所述的酸成鹽包括鹽酸鹽或磷酸鹽等酸成鹽。?

2-氨基嘧啶、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶等是抗腫瘤藥物的醫藥中間體，這些雜環類化合物含有氮這一類活性原子，這些活性原子有可能增強化合物與微管蛋白的結合能力，使其更好的作用于微管蛋白的活性位點從而使藥物的抗腫瘤活性提高。本發明根據藥物拼合原理，以這些化合物為母核的衍生物2-氨基嘧啶、2-氨基吡啶，3-氨基吡啶作為鬼臼毒素類化合物結構修飾的功能基團。為比較甲基作為吸電子基團和氯離子作為給電子基團對鬼臼毒素類化合物活性的影響，同時通過骨架變換的方式，本發明還選擇了2-氨基-3-甲基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、2-氨基-5-甲基吡啶、2-氨基-4，6-二甲基吡啶、3-氨基-4-甲基吡啶、5-氨基-2-甲基吡啶、3-氨基-2-氯吡啶和4-氨基-2-氯吡啶作為鬼臼毒素類化合物結構修飾的功能基團，并將這些功能模塊引入到鬼臼毒素類化合物的C環4位，得到本發明式(Ⅴ)所示的化合物。?

本發明目的之二是提供一種制備上述式(Ⅴ)化合物的方法，該方法包括以下步驟：通過氮取代反應，將2-氨基嘧啶、2-氨基吡啶、2-氨基-3-甲基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、2-氨基-5-甲基吡啶、2-氨基-4，6-二甲基吡啶、3-氨基吡啶、3-氨基-4-甲基吡啶、5-氨基-2-甲基吡啶、3-氨基-2-氯吡啶或4-氨基-2-氯吡啶引入到鬼臼毒素類化合物的C環4位，即得式(Ⅴ)化合物。?

所述的氮取代反應優選在以下條件下進行：（1）將鬼臼毒素類化合物的C環4位活化；（2）將C環4位活化后的鬼臼毒素類化合物溶于有機溶劑中，加入2-氨基嘧啶、2-氨基吡啶、2-氨基-3-甲基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、2-氨基-5-甲基吡啶、2-氨基-4，6-二甲基吡啶、3-氨基吡啶、3-氨基-4-甲基吡啶、5-氨基-2-甲基吡啶、3-氨基-2-氯吡啶或4-氨基-2-氯吡啶，攪拌進行氮取代反應。?

其中，所述鬼臼毒素類化合物C環4位的活化方式可以采用溴化氫對鬼臼毒素類化合物C環4位進行活化；更優選的，所述的活化方式包括以下步驟：將鬼臼毒素類化合物干燥，在氮氣保護下，加入溴化氫；冰浴條件下反應半小時。?

步驟（2）中所述的有機溶劑優選為二氯甲烷；?

為了達到更好的合成效果，在氮取代反應中，鬼臼毒素類化合物與2-氨基嘧啶、2-氨基吡啶、2-氨基-3-甲基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、2-氨基-5-甲基吡啶、2-氨基-4，6-二甲基吡啶、3-氨基吡啶、3-氨基-4-甲基吡啶、5-氨基-2-甲基吡啶、3-氨基-2-氯吡啶或4-氨基-2-氯吡啶的摩爾比優選為1:1.2。?

步驟（2）所述的攪拌優選為在真空條件下進行攪拌，其攪拌轉速優選為50-800轉/分鐘，更優選為600轉/分鐘；所述的氮取代反應溫度優選為常溫；所述的氮取代反應時間優選為24-48小時，更優選為48小時。?

其中，本發明所述的鬼臼毒素類化合物優選為鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素。?