[發明專利]全取代四氫呋喃衍生物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201310572058.9
• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN104072449A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發明（設計）人: 胡文浩;邱林;郭鑫;劉順英;楊琍蘋
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D307/24
• 分類號: C07D307/24;C07D307/34;C07D307/38;C07D307/30;A61K31/341;A61K31/345;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于藥物合成化學技術領域，涉及一種全取代四氫呋喃衍生物及其制備方法和應用。?

背景技術

四氫呋喃衍生物是一類具有特殊藥用化合物的重要骨架結構，也經常被發現存在于活性天然產物的合成。例如Hybocarpone(J.Am.Chem.Soc.2004，126，607)，Monensin?A(Chem.Rev.2003，103，2921)，Phyllanthocin(J.Am.Chem.Soc.2005，127，11958)等。因此，發展新的合成方法用于取代四氫呋喃衍生物具有重要的意義。?

羰基葉立德參與的1，3-偶極環加成反應廣泛應用于四氫呋喃的構建。2004年，Nair教授發現丙二酸二酯重氮，芳香醛在醋酸銠的催化下形成的羰基葉立德能被反式硝基烯捕捉，從而得到全取代的四氫呋喃。(J.Org.Chem.2004，69，1413.)。2009年，Fox教授也同樣證明了α-烷基酯重氮同樣能發生上述類似反應而獲得很好的立體選擇性(J.Am.Chem.Soc.2009，131，1101.)。?

現有技術的缺點在于反應的重氮化合物僅限于丙二酸二酯重氮或α-烷基酯重氮，同時醛和偶極體也有一定的局限，這對于化合物的多樣性以及進一步的衍生是不利的。?

發明內容

本發明提供了一種全取代四氫呋喃衍生物，其結構如式(I)所示，?

其中，?

Ar₁為苯基或帶有取代基團的苯基；?

R₁為苯基、帶有取代基團的苯基、肉桂醛、或取代肉桂醛；?

R₂為苯基或帶有取代基團的苯基、氫、或酯基；?

R₃為硝基、或酯基。?

四氫呋喃衍生物是一類具有特殊藥用化合物的重要骨架結構，也經常被發現存在于活性天然產物的合成。例如Hybocarpone(J.Am.Chem.Soc.2004，126，607)，Monensin?A(Chem.Rev.2003，103，2921)，Phyllanthocin(J.Am.Chem.Soc.2005，127，11958)等。因此，發展新的合成方法用于取代四氫呋喃衍生物具有重要的意義。?

羰基葉立德參與的1，3-偶極環加成反應廣泛應用于四氫呋喃的構建。2004年，Nair教授發現丙二酸二酯重氮，芳香醛在醋酸銠的催化下形成的羰基葉立德能被反式硝基烯捕捉，從而得到全取代的四氫呋喃。(J.Org.Chem.2004，69，1413.)。2009年，Fox教授也同樣證明了α-烷基酯重氮同樣能發生上述類似反應而獲得很好的立體選擇性(J.Am.Chem.Soc.2009，131，1101.)。?

現有技術的缺點在于反應的重氮化合物僅限于丙二酸二酯重氮或α-烷基酯重氮，同時醛和偶極體也有一定的局限，這對于化合物的多樣性以及進一步的衍生是不利的。?

本發明還提出了一種如式(I)所示的全取代四氫呋喃衍生物的制備方法。本發明通過芳基乙酸酯重氮與肉桂醛或芳醛能在醋酸銠的催化下形成羰基葉立德，再與反式硝基烯等親偶極體發生1，3-偶極環加成反應，形成新的全取代四氫呋喃衍生物制備方法，從而提供多樣性的化合物骨架，對新藥篩選和制藥工藝具有非常重要的意義。?

本發明式(I)所示的全取代四氫呋喃衍生物的制備方法，芳基乙酸酯重氮、醛和親偶極體在醋酸銠的催化下反應合成所述全取代四氫呋喃衍生物；所述制備方法的反應式為：?

式(II)中，Ar₁為苯基或帶有取代基團的苯基；R₁為苯基、帶有取代基團的苯基、肉桂醛、取代肉桂醛；R₂為苯基或帶有取代基團的苯基、氫、酯基；R₃為硝基、酯基。?

其中，所述芳基乙酸酯重氮、醛、親偶極體、醋酸銠的摩爾比為2.0-1.0：2.0-1.0：1.0：0.1-0.01。?

優選地，所述芳基乙酸酯重氮、醛、親偶極體、醋酸銠的摩爾比為1.5：1.3：1.0：0.01。?

其中，所述芳基乙酸酯重氮是重氮苯基乙酸甲酯，間溴苯基重氮乙酸甲酯，對溴苯基重氮乙酸甲酯，對氯苯基重氮乙酸甲酯，對甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，對甲基苯基重氮乙酸甲?酯。?

其中，所述醛是苯甲醛，對溴苯甲醛，肉桂醛，對甲氧基苯基肉桂醛，2-呋喃基肉桂醛。?