[發明專利]用于制備藥物活性化合物的方法有效

申請號：	201310571316.1	申請日：	2010-07-30
公開（公告）號：	CN103601725A	公開（公告）日：	2014-02-26
發明（設計）人：	S.希爾德布蘭德;H-J.梅爾;R.N.拉迪諾夫;Y.任;J.A.賴特	申請（專利權）人：	霍夫曼-拉羅奇有限公司
主分類號：	C07D471/04	分類號：	C07D471/04;C07D213/73
代理公司：	北京市柳沈律師事務所 11105	代理人：	陳桉
地址：	瑞士***	國省代碼：	瑞士;CH
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摘要：
搜索關鍵詞：	用于制備藥物活性化合物方法
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【說明書】：

本申請是中國發明專利申請(申請日：2010年7月30日；申請號：201080044595.0；發明名稱：用于制備藥物活性化合物的方法)的分案申請。

技術領域

本發明涉及獲得化合物丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(式1)的合成途徑。

背景技術

式(1)的化合物的合成已經之前描述于WO2007002433和WO2007002325中。

然而，已知的合成途徑并非能夠容易地適用于工業規模的用途。

發明內容

本發明提供新的和改善的式(1)的化合物的合成途徑，所述合成途徑使用特別適合于在工業規模下實施的反應條件。特別地，根據本發明的方法有效地使用了原料，避免形成大量不希望的副產物，提供了高的產量和好的產品收率并且可以在大規模生產中安全地實施。所述方法也更為廉價，并且由于有效地使用了原料，比現有技術中公開的方法更加環境友好。

在本發明的另一個實施方案中存在經鑒定的具體化合物(如下面所述的化合物(A)和(B))，其為本發明的合成方法的副產物。通過脫保護(即在式(1)的化合物的合成的最后步驟期間從化合物(A)斷裂2,6-二氯苯甲酰胺)獲得的痕量的化合物(B)通常在終產物(式(1))中發現，其為藥學上可接受的雜質并且通過HPLC鑒定最大量為0.30%，但通常為約0.02%至約0.15%，條件是所述式(1)的化合物已經根據本發明的方法來合成。因此，盡管雜質/痕量的式(B)將不會影響任何潛在的、未來的包含式(1)的化合物的藥物或藥物制劑的藥理學或毒理學分布，然而它們可作為指紋(fingerprint)以檢測本發明的方法是否已經被用于制備式(1)的化合物。所述方法因此將會允許清楚的鑒定本發明的方法是否已經被用于式(1)的化合物的制備。

因此，在本發明的另一個實施方案中提供了用于檢測是否已經使用了根據本發明的方法的分析方法，其特征在于所述分析方法檢測在式(1)的化合物的藥物制劑中的式(B)的化合物。

具體實施方式

根據本發明，提供了用于制備式(1)的化合物的方法，

其特征在于式(5)的化合物

在4-氯苯基硼酸(5a，方案1)和鈀催化劑的存在下反應以得到式(6)的化合物

和

使用氨來斷裂所述式(6)的化合物中的2,6-二氯苯甲酰胺基團以得到式(1)的化合物。

本申請所使用的術語“鈀催化劑”表示任何適合的鈀(Pd)催化劑，優選二(三苯基膦)二氯化鈀(II)((PPh₃)₂PdCl₂)和Pd/炭。優選地，就式(5)的化合物而言(PPh₃)₂PdCl₂的量為約0.0025當量。

式(5)的化合物可以根據有機化學領域的技術人員已知的方法獲得。在根據本發明的一個特別優選的實施方案中，式(5)的化合物是通過以下方法獲得的：式(2)的化合物

在適合的活化劑(例如，草酰氯((COCl)₂))的存在下反應，隨后加入5-溴-7-氮雜吲哚(式3)和適合的偶聯劑(例如，三氯化鋁)以得到式(4)的化合物

和

所述式(4)的化合物在合適的條件下在2,6-二氯苯甲酰氯的存在下進一步反應以得到式(5)的化合物。