[發明專利]鈣通道阻滯劑/噻嗪類利尿劑/5-甲基四氫葉酸藥物組合物

無效

• 申請號: 201310571252.5
• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN103599537A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 徐希平;張磊;王存芳;陳光亮;田敏卿
• 申請（專利權）人: 深圳奧薩醫藥有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/519;A61K31/549;A61P9/12;A61P13/12;A61P9/00;A61P9/10;A61K31/4422;A61K31/4035;A61K31/4545;A61K31/404
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技術領域

本發明涉及鈣通道阻滯劑/噻嗪類利尿劑/5-甲基四氫葉酸聯合應用的藥物組合物及其用途，屬于藥學領域。

背景技術

高血壓是最常見的慢性疾病之一，也是心腦血管病最主要的危險因素，其腦卒中、心肌梗塞、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發癥的致殘、致死率高，嚴重消耗醫療資源，給家庭和社會帶來沉重負擔。高血壓的主要治療目標是最大限度地降低心血管并發癥的發生與死亡的總體危險，需要治療所有可逆性心血管危險因素、亞臨床靶器官損害以及各種并存的臨床疾病【中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010.中華心血管病雜志，2011；39(7)：579～616】。

治療高血壓的常用藥物包括五大類：鈣通道阻滯劑(Calcium?Channel?Blocker，CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)、利尿劑和β受體阻滯劑，或者由這些藥物組成的固定劑量的復方制劑。復方制劑或聯合用藥有其需要和價值，每種藥物的劑量不大，藥物的治療作用協同或至少相加，不良反應相互抵消或至少不重疊。CCB是臨床上控制高血壓的常用藥物，分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，通過降低血管平滑肌細胞內的游離鈣濃度，使血管擴張、血壓下降，還能抑制血小板聚集，對脂代謝無不良影響，尤適用于老年高血壓及合并心絞痛時。常見的CCB類有：硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼索地平(nisoldipine)、拉西地平(lacidipine)、地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)等。

在美國高血壓防治聯合委員會【Chobanian?AV，et?al.The?seventh?report?of?Joint?National?Committee?on?Prevention，Detection，Evaluation，and?Treatment?of?High?Blood?Pressure：the?JNC7Report.JAMA，2003；289(19)：2560～2572】、歐洲心臟學會/高血壓學會及我國2010高血壓指南推薦的聯合用藥中，半數以上的用藥配伍使用了利尿劑，其中主要是噻嗪類利尿劑，以氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)最為常用。在高血壓治療中，人們對利尿劑的使用經歷過波折。1978年噻嗪類利尿劑被世界衛生組織列為一線降壓藥，常單獨應用于治療輕、中度高血壓。但臨床應用發現，長期或較大劑量使用噻嗪類利尿劑可引起低血鈉、低血鉀和低血氯，約30％發生糖耐量異常，還可引起血氨升高。氫氯噻嗪長期使用可影響脂肪酶的活性，使甘油三脂分解代謝減少，甘油三脂升高，導致脂肪代謝紊亂，或引起輕度膽固醇增加。因此，隨著CCB、ACEI、ARB類抗高血壓藥的出現，利尿劑的使用顯著減少。但在臨床實踐中發現，以小劑量利尿劑作為基礎降壓藥物，它引起的有效血容量減少可能是其他降壓藥物發揮療效的基礎，于是又開始重視利尿劑的使用【中華醫學會心血管病學分會高血壓學組.利尿劑治療高血壓的中國專家共識.中華高血壓雜志，2011；19(3)：214～222】。

由于噻嗪類利尿劑的不良反應較多，長期或較大劑量使用的利與弊都比較明顯。CCB與(小劑量)噻嗪類利尿劑組成的復方藥物在協同降壓方面表現突出，但長期應用仍有可能發生電解質、脂代謝的紊亂，更重要的是，這個組合對靶器官的保護作用沒有得到相應增強，相反可能由于對脂代謝影響依舊而有所削弱。如前述，高血壓治療目的主要是降低心血管并發癥的危險，降壓達標固然重要，但靶器官保護是最終目標，需要治療各種可逆的心血管危險因素、靶器官損害或并存的疾病。因此，如何進一步提高噻嗪類利尿劑或含有噻嗪類利尿劑的復方降壓藥物對高血壓患者的靶器官保護作用(或減少不良反應)，從而降低高血壓引起的心腦血管事件風險，無論從臨床意義抑或社會意義來說，都是值得研究和需要解決的問題。

發明內容

本發明的目的是克服含利尿劑的復方降壓藥存在的上述不足，提供一種在靶器官保護及降低腦血管事件危險性方面優于這些含利尿劑的復方降壓藥、而副作用不增加的藥物組合物。

為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種藥物組合物，包括

(1)藥用劑量的鈣通道阻滯劑(CCB)；

(2)藥用劑量的噻嗪類利尿劑；

(3)藥用劑量的5-甲基四氫葉酸(5-methyltetrahydrofolate，5-MTF)；