[發明專利]小分子化合物AG-4的抗炎應用

有效

• 申請號: 201310567209.1
• 申請日: 2013-11-13
• 公開（公告）號: CN103655556A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: 汪莉;朱平;王聰華;付之光;李郁;蔣建利;陳志南
• 申請（專利權）人: 陳志南
• 主分類號: A61K31/4035
• 分類號: A61K31/4035;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 徐文權

技術領域

本發明屬于生物技術和醫學領域，具體涉及小分子化合物AG-4的抗炎應用。

背景技術

類風濕關節炎（rheumatoid?arthritis，RA）是一種最為常見的慢性炎性關節疾病，全球發病率1%，我國RA患者已逾500萬人。RA患者致殘率高，發病的最初2年內，約有75%的患者出現關節損害，80%的患者20年后關節變形殘疾，部分病人病情進展迅速，甚至導致死亡。因此，RA的治療一直是醫學界關注的焦點。目前RA的發病機制并不明確，因此限制了治療手段的進展。

CD147分子，是一種廣泛表達的糖蛋白，屬免疫球蛋白超家族的一員。CD147廣泛表達于各種類型的細胞，尤其在腫瘤細胞高表達，是惡性腫瘤研究的一個熱點分子。近年來研究發現，RA患者的滑膜中CD147的表達升高，RA患者外周血、滑液中的單核/巨噬細胞、中性粒細胞和活化的T細胞均高表達CD147。RA炎癥關節高表達的親環素A（CypA）能夠通過與CD147相互作用趨化單核/巨噬細胞、中性粒細胞和活化的T細胞在關節病灶中聚集，CD147抗體則能阻斷趨化作用。單核/巨噬細胞、中性粒細胞分別與類風濕關節炎病人成纖維樣滑膜細胞（RA?FLS）共培養，能夠促進FLS細胞分泌MMPs，從而促進軟骨、骨侵蝕。RA動物模型實驗結果表明，CypA能夠加重RA滑膜炎癥，CD147單抗治療則能夠緩解滑膜炎癥。研究還發現，CD147單抗治療能夠抑制基質金屬蛋白酶（MMPs）的分泌，緩解RA滑膜對軟骨的侵襲。以上研究提示，CD147參與了RA發病機制，CD147可能成為研究RA治療藥物的一個新靶點。隨著結構生物學和生物信息學的不斷發展，基于蛋白質三維結構的計算機輔助藥物篩選技術應運而生，從而實現蛋白質與化合物的對接和篩選，既縮短了傳統藥物研發的周期，又能夠增強靶向性，大大提高了成藥效率。目前該技術已經得到了充分認可和廣泛應用。

近年來雖然RA的藥物治療不斷發展，使RA的治療水平有所提高，但是目前使用傳統的DMARDs藥物，并且常和其他藥物聯合使用時，有25%到50%的RA患者仍然病情活動、關節破壞進行性加劇。生物靶向制劑，尤其是腫瘤壞死因子-α抑制劑在臨床治療上獲得了成功，但是仍有相當一部分RA患者對抗TNF治療無效或效果很差，并且還存在相當嚴重的不良反應，如感染和惡性腫瘤等。因此，開發針對新靶點的藥物仍是RA治療的焦點和趨勢。研究表明，CD147是RA治療的一個潛在的新靶點。目前，國內外仍沒有任何靶向CD147的抗炎化合物的報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供小分子化合物AG-4的抗炎應用，該小分子化合物AG-4能夠用于制備抗炎藥物。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案為：

小分子化合物AG-4在制備抗炎藥物中的應用，其中，所述的小分子化合物AG-4的結構式如式（1）所示，

所述的抗炎藥物為能夠與CD147蛋白結合的藥物。

所述的抗炎藥物為能夠與高表達CD147蛋白的炎細胞結合的藥物。

所述的抗炎藥物為能夠靶向抑制CD147蛋白生物學活性的藥物。

所述的抗炎藥物包括能夠抑制炎細胞趨化的藥物和/或能夠抑制炎細胞明膠酶分泌的藥物。

所述的抗炎藥物包括能夠抑制親環素A誘導的炎細胞趨化的藥物。

所述的抗炎藥物包括能夠抑制細胞明膠酶分泌的藥物，所述的細胞為炎細胞與類風濕關節炎病人成纖維樣滑膜細胞共培養后得到的細胞。

所述的明膠酶為MMP-9和MMP-2。

所述的炎細胞包括單核/巨噬細胞和中性粒細胞。

所述的單核/巨噬細胞為類風濕關節炎病人外周血單核細胞，所述的中性粒細胞為類風濕關節炎病人外周血中性粒細胞。

相對于現有技術，本發明的有益效果為：

本發明提供了小分子化合物AG-4在制備抗炎藥物中的應用。本發明通過結構生物學、生物信息學和生物學活性驗證相結合的候選藥物篩選平臺，篩選出AG-4這種小分子化合物，能夠應用于抗炎領域。