[發(fā)明專利]巨大戟二萜類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2013-11-14
• 公開（公告）號: CN104622865B
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 果德安;吳婉瑩;侯晉軍;楊洲;姚帥;龍華麗;笪娟;蔡錄影
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/231
• 分類號: A61K31/231;A61K31/22;A61P35/00;C07C69/587;C07C69/28;C07C67/48
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• 代理人: 高月紅

本發(fā)明公開了一種巨大戟二萜類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，該巨大戟二萜類化合物是如式（I）所示的巨大戟二萜類化合物中的一種或多種。該巨大戟二萜類化合物能夠明顯抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖活性，與傳統(tǒng)的腫瘤治療方法相比，抑瘤效果好，毒副作用小，靶向性強(qiáng)，對于正常細(xì)胞無損害，安全性得到最大保證，為治療乳腺癌提供了一種潛在的新藥開發(fā)用途，可作為抗乳腺癌候選藥物進(jìn)一步研究。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種巨大戟二萜類化合物的應(yīng)用，特別是涉及一種巨大戟二萜類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥，是嚴(yán)重危及人體生命的第一大惡性疾病，其中，乳腺癌已成為對婦女健康威脅最大的癌癥之一。隨著現(xiàn)代社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，各種社會問題和家庭問題造成的不健康的生活環(huán)境因素，使女性乳腺癌發(fā)病率逐年增高，目前全球每年平均有130萬人新患乳腺癌，且近年來呈現(xiàn)不斷上升趨勢，近年我國乳腺癌發(fā)病率的增長速度高出高發(fā)國家1-2個百分點(diǎn)，且呈明顯年輕化趨勢。

乳腺癌是乳房腺上皮細(xì)胞在多種致癌因子作用下，發(fā)生了基因突變，致使細(xì)胞增生失控。由于癌細(xì)胞的生物行為發(fā)生了改變，呈現(xiàn)出無序、無限制的惡性增生。乳腺細(xì)胞發(fā)生突變后便喪失了正常細(xì)胞的特性，組織結(jié)構(gòu)紊亂，細(xì)胞連接松散，癌細(xì)胞很容易脫落游離，隨血液或淋巴液等播散全身，形成早期的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，給乳腺癌的臨床治愈增加了很大困難。而全身重要臟器的轉(zhuǎn)移如肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等都將直接威脅人的生命。因此，目前治療各種乳腺癌癥及相關(guān)病癥已成為醫(yī)學(xué)界的重要課題。

目前臨床上治療乳腺癌主要方式仍然是外科手術(shù)治療，盡管手術(shù)方式有多種類型，但很多病人身體機(jī)能和狀態(tài)不足以耐受手術(shù)，且手術(shù)的破壞性依然較大，局部復(fù)發(fā)性風(fēng)險依然極高，且并發(fā)癥嚴(yán)重。而放射治療受目前的設(shè)備及生物學(xué)效應(yīng)影響，較難達(dá)到完全殺滅腫瘤細(xì)胞的目的，多用于綜合治療。而目前現(xiàn)有的藥物治療不論是化學(xué)藥物還是中草藥，均有不同程度嚴(yán)重的副作用，因此，研究和開發(fā)藥效明顯，靶向性強(qiáng)，毒副作用小的天然產(chǎn)物勢在必行，可以彌補(bǔ)手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療的不足，既能鞏固放療、化療的效果，又能消除放化療的毒副作用。

天然產(chǎn)物在藥物研究領(lǐng)域占有重要的一席之地，迄今，在臨床應(yīng)用的藥物三分之一以上來自天然產(chǎn)物或其衍生物或全合成產(chǎn)物，天然產(chǎn)物往往結(jié)構(gòu)新穎，生物作用獨(dú)特（徐任生等.《天然產(chǎn)物化學(xué)》科學(xué)出版社,2004年）。其中，二萜類化合物在抗腫瘤天然產(chǎn)物中活性突出，紫杉烷型二萜化合物紫杉醇（paclitaxel）做為代表，上市多年。此外，還有雷公藤屬植物中分離得到的雷公藤甲素(triptolide)、從香茶菜屬植物中分離得到的冬凌草甲素(oridonin)等均有較強(qiáng)的抗癌作用（許旭東,胡曉茹,楊峻山.抗腫瘤藥用植物有效成分研究概況.中國中藥雜志,2008,17:2073-2081）。因此，二萜類化合物結(jié)構(gòu)的特異性和明確的抗腫瘤活性已經(jīng)成為當(dāng)今抗腫瘤藥天然產(chǎn)物研發(fā)的熱點(diǎn)之一，特別是在新藥及其先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)中起著不可替代的作用。

甘遂為大戟科植物甘遂Euphorbia kansui T.N.liou ex T.P.Wang的干燥塊根，性，苦、寒，有毒。具有瀉水逐飲、消腫散結(jié)的功效。用于水腫脹滿，胸腹積水，痰飲積聚，氣逆咳喘，二便不利，風(fēng)痰癲癇，癰腫瘡毒。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，目前《中國藥典》2010年版收載。

甘遂化學(xué)成分目前研究主要以巨大戟二萜、假白欖酮二萜和甘遂烷型三萜為主，并有一定量的十八碳不飽和脂肪酸。其中，巨大戟二萜是從甘遂中分離最多的化學(xué)成分，此類化合物母核較單一，變化較少，由5/7/7/3四個環(huán)稠合而成，8位和10位存在一個酮橋，1\2位有一個雙鍵，6、7位基本結(jié)構(gòu)多為雙鍵，從巨大戟二萜類的取代情況可以看出，主要取代位置在3、5、13、20位，而4位多為β-OH取代，取代基類型3、5、20位多為乙酰基、苯甲酰基、2,3二甲基丁酰基、癸二烯酰基、癸烯基、棕櫚酰基等，13位取代多為癸酰基、十二碳酰基等。