[發明專利]一種制備高純度尼莫克汀的方法

有效

• 申請號: 201310563411.7
• 申請日: 2013-11-14
• 公開（公告）號: CN103588784A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 杜志博;王維新;梁全德;趙丹陽;趙歡;王榮良;戚元強
• 申請（專利權）人: 大連九信生物化工科技有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22
• 代理公司: 大連星海專利事務所 21208
• 代理人: 花向陽

技術領域

本發明涉及一種制備高純度尼莫克汀的方法，屬于藥物化學領域。

背景技術

尼莫克汀是一種十六元大環內酯類驅蟲抗生素，可以用于治療牛羊等動物體內及體外的寄生蟲。尼莫克汀由藍灰鏈霉菌發酵生產，主要用于合成藥效更好的莫西克汀。因而，高純度的尼莫克汀對于制備高純度的莫西克汀具有特別重要的意義。

目前已知的文獻中報道提純尼莫克汀的方法較少，主要有以下兩種：

1.中國專利CN101372492A公開了一種大孔吸附樹脂柱層析提純的方法。這種方法得到的尼莫克汀純度為40%～50%，其后合成莫西克汀的過程中需進一步的柱層析提純。

2.中國專利CN102336796A中公開了另外一種方法：尼莫克汀發酵液經噴霧干燥，得到固體粉末。萃取該固體粉末，萃取液經大孔吸附樹脂柱層析分離，可得到純度約90%的尼莫克汀。該方法中使用的大孔吸附樹脂價格昂貴，難以在工業化生產中應用；并且該方法對使用的大孔吸附樹脂缺乏保護，其使用壽命堪憂。

大孔吸附樹脂對于分離提純尼莫克汀具有積極的作用，我們發現，通過大孔吸附樹脂與其他樹脂的配合使用，可以制備高純度的尼莫克汀產品。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種制備高純度尼莫克汀的方法。

本發明采用的技術方案是：一種制備高純度尼莫克汀的方法采用的步驟為：

（1）乙醇水溶液萃取尼莫克汀，所述乙醇水溶液中乙醇與純化水的重量比為50:50～60:40，乙醇水溶液與發酵得到的含有尼莫克汀的干燥固體粉末重量比為5:1～6:1，攪拌4～6小時，過濾得到尼莫克汀的萃取液；

（2）萃取液經離子交換樹脂脫色，流速不大于每小時1床層體積；

（3）脫色液經大孔吸附樹脂1和大孔吸附樹脂2吸附，大孔吸附樹脂1與大孔吸附樹脂2的床層體積比為1:10～1:5，大孔吸附樹脂1和大孔吸附樹脂2為不同牌號非離子非極性大孔吸附樹脂，其中大孔吸附樹脂1用于吸附萃取液中的蛋白質、多糖和色素等雜質，大孔吸附樹脂2用于吸附、分離尼莫克汀；

（4）梯度洗脫大孔吸附樹脂2，分段收集洗脫液，洗脫用乙醇水溶液的梯度為55%～70%重量比，收集尼莫克汀純度大于90%的洗脫液，負壓脫溶，過濾得到白色固體粉末，45℃真空干燥至恒重，得到尼莫克汀產品。

本發明的有益效果是：這種制備高純度尼莫克汀的方法，通過乙醇水溶液萃取尼莫克汀得到萃取液，該萃取液經過離子交換樹脂脫色、大孔吸附樹脂脫蛋白和脫糖，最后由適當的大孔吸附樹脂吸附和分離，可以制得純度大于90%的尼莫克汀產品。該方案通過各樹脂搭配使用，針對性強，制得的高純度尼莫克汀對于合成高純度莫西克汀具有重要意義。

具體實施方式

通過下述實施例有助于進一步理解本發明。

實施例1

10L釜內投入尼莫克汀干燥菌絲體1.0kg（其中尼莫克汀外標含量為5.5%）、55%乙醇水溶液6.0kg，23℃攪拌4小時。過濾，得到棕色濾液4.84kg；濾餅返釜，投入55%乙醇水溶液6.0kg繼續攪拌4小時。過濾，得到淺棕色濾液6.15kg。合并2次濾液，其中尼莫克汀外標含量為0.50%，純度為58.4%。

萃取液上脫色柱，樹脂為FPA53（羅門哈斯，吸附量30?g～40g/L），流速為2.0L/h。流出液為淡黃色透明溶液。

脫色液上大孔吸附樹脂1和大孔吸附樹脂2。其中大孔吸附樹脂1為XAD1180N（羅門哈斯），用量0.5L；大孔吸附樹脂2為XAD1600N（羅門哈斯），用量4L。上樣流速為2.0L/h。待脫色液上樣完畢，依次使用55%乙醇水溶液、60%乙醇水溶液，65%乙醇水溶液對大孔吸附樹脂2洗脫。收集尼莫克汀純度大于90%的洗脫液，45℃負壓脫溶至斷流，水相中析出大量白色固體粉末。過濾，濾餅45℃真空干燥，得到白色固體粉末38.8?g，純度93.6%，含量85.1%。

實施例2

10L釜內投入尼莫克汀干燥菌絲體1.0kg（其中尼莫克汀外標含量為5.5%）、50%乙醇水溶液8.0kg，20℃攪拌6小時。過濾，得到棕色濾液7.78kg；濾餅返釜，投入50%乙醇水溶液8.0kg繼續攪拌6小時。過濾，得到淺棕色濾液8.31kg。合并2次濾液，其中尼莫克汀外標含量為0.34%，純度為58.6%。

萃取液上脫色柱，樹脂為DOC2001（蘇青樹脂，吸附量30?g～40g/L），流速為3.0L/h。流出液為淡黃色透明溶液。