[發明專利]一種奧利司他的結晶提純方法

無效

• 申請號: 201310562209.2
• 申請日: 2013-11-13
• 公開（公告）號: CN103588735A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 徐德勝;李雨;段忠利;呂超;劉玲玲;于濱;王榮良
• 申請（專利權）人: 大連九信生物化工科技有限公司
• 主分類號: C07D305/12
• 分類號: C07D305/12
• 代理公司: 大連星海專利事務所 21208
• 代理人: 花向陽

技術領域：

????本發明涉及一種奧利司他的結晶提純方法。

背景技術：

????奧利司他(Orlistat)是目前全球唯一的OTC減肥藥，全球超過四千萬人服用并成功減重，是目前最暢銷的減肥產品。奧利司他能有效減肥，是一種強效和長效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過直接阻斷人體對食物中脂肪的吸收，攝入的熱能和脂肪一旦小于消耗，體內脂肪自然減少，從而達到減重的目的。它是安全減肥，有效成分不進入血液循環，不作用于中樞神經，副作用較少，不會出現頭暈、心慌、失眠、口干等情況。

目前奧利司他有兩種生產方式：一種是由發酵得到的利普斯他汀(Lipstatin)，經氫化后制得；另一種是通過化學方法全合成得到奧利司他。兩種方式得到的奧利司他均不能達到藥用標準，均需進一步純化得到達標的奧利司他。奧利司他的提純有很多報道是用溶劑重結晶的辦法進行提純，例如CN1763021中提到用中等極性溶劑，如乙醇，乙腈，丙酮等與小極性的溶劑，如庚烷，己烷等，配合進行2次或多次結晶最終得到98%以上的藥用標準的奧利司他，但是此專利中存在一些不足的地方，比如用到的溶劑量比較大，結晶的次數多等，而且通過我們實驗驗證低含量的奧利司他（60-80%），要想用此專利所述的方法提純至98%，需要大量的溶劑，并且收率很低，只有40%左右。

發明內容

本發明針對現有結晶技術溶劑用量大，收率低等問題，提供一種可以將低含量的奧利司他經過2-3次結晶提純至98%以上的方法，本方法同樣適用于工業上的規模生產，且溶劑環保安全。

本發明采用的技術方案是：一種奧利司他的結晶提純方法包括以下步驟：

（1）結晶：將奧利司他粗品用中等極性溶劑與水的混合溶劑溶解，按照質量比計，加入混合溶劑與奧利司他粗品的比例為2-10:1，溶解后降溫結晶，過濾，烘干得奧利司他一次結晶產品；

（2）再結晶：根據液相定量分析結果，在未能達到98%以上重量含量時，重復步驟（1）操作，再次進行結晶，直至達到藥用標準。

所述的奧利司他粗品的重量含量為80%以上。

所述混合溶劑中等極性溶劑與水的體積比例為5-6:1。

所述中等極性溶劑為乙醇、甲醇、丙酮、乙腈。

采用上述的技術方案，用中等極性的溶劑對奧利司他的溶解度較大，奧利司他能較好的溶解在體系中，而奧利司他在水中幾乎很難溶解，所以利用中等極性溶劑與水進行一定比例的混合對奧利司他進行2-3次結晶，可以很好的達到提純的效果，同時也可大幅度的降低溶劑的使用量，溶劑環保安全適合工業放大生產。該方法能有效的去除雜質，得到藥用標準的奧利司他。

本發明的有益效果是：這種奧利司他的結晶提純方法采用中等極性的溶劑與水以一定比例進行混合配成混合溶劑，用此混合溶劑溶解奧利司他粗品，待全溶后進行冷卻結晶，過濾，并根據含量情況重復上述結晶操作直至得到符合藥用標準98%以上的奧利司他純品。該提純方法適用于含量80%以上的奧利司他粗品的提純,具有溶劑量小，收率高，成本低，環保安全等特點。在提純過程中，用到的溶媒可以用工業上的常規方法進行回收，一方面節約了成本，另一方面減少了污染，適合工業大規模生產。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明做進一步說明。

實施例1

發酵提取的利普斯他汀產品50g（85%，0.086mol），經氫化后得到奧利司他粗品49g，含量86%（0.085mol），樣品顏色灰白色，加入乙醇水（5:1）250mL，加熱溶解，降溫析晶，過濾，得42g奧利司他一次結晶產物，含量95.6%，加入乙醇水（5：1）210mL，加熱溶解，降溫析晶，過濾，得到奧利司他二次結晶產物38g，含量97.7%，加入乙醇水（5:1）190mL,加熱溶解，過濾得到奧利司他產品34g，白色固體，含量98.5%。

實施例2

發酵提取的利普斯他汀產品100g（90%，0.183mol），經氫化后得到奧利司他粗品99g，含量91%（0.182mol），樣品顏色灰白色，加入乙醇水（5:1）500mL，加熱溶解，降溫析晶，過濾，得85g奧利司他一次結晶產物，含量97.1%，加入乙醇水（5：1）425mL，加熱溶解，降溫析晶，過濾，得到奧利司他產物76g，含量98.3%，白色固體。