[發(fā)明專利]巰基化透明質(zhì)酸的制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310560721.3
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN103613686A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄒學(xué)農(nóng);梁嘉碧;周治宇;周洪文;鐘郁
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州市一杰醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;C08J3/075;C08L5/08;A61L27/20;A61K8/73
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高產(chǎn)率巰基化透明質(zhì)酸的制備方法以及在臨床上的應(yīng)用。

背景技術(shù)

透明質(zhì)酸是一種獨特的線性大分子酸性粘多糖，由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的雙糖單位玻尿酸（Hyaluronan），又稱糖醛酸，基本結(jié)構(gòu)是由兩個雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的大型多糖類。與其它粘多糖不同，它不含硫。它的透明質(zhì)分子能攜帶500倍以上的水分，為目前所公認(rèn)的最佳保濕成分，目前廣泛的應(yīng)用在保養(yǎng)品跟化妝品中。

透明質(zhì)酸本身帶有負(fù)電荷，它的水溶液為粘彈性流體，填充在細(xì)胞與膠原纖維空間之中且覆蓋在某些表皮組織上。在動物體，其主要功能乃保護及潤滑細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞在此粘彈性基質(zhì)上的移動，穩(wěn)定膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及保護它免于受到機械性的破壞。因為透明質(zhì)酸為天然性潤滑以及吸震高分子，在肌腱、肌腱鞘及粘滑膜表面作為潤滑劑。

它以其獨特的分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)在機體內(nèi)顯示出多種重要的生理功能，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。透明質(zhì)酸及其衍生物具有良好的生物相容性、生物可降解性和化學(xué)修飾的多樣性等優(yōu)點，可廣泛應(yīng)用于組織工程和醫(yī)藥領(lǐng)域。

公開號為CN1328573的中國專利公開了一種交聯(lián)的透明質(zhì)酸和它在醫(yī)藥方面的應(yīng)用，由提取的或生物合成的天然的線狀透明質(zhì)酸中活化了的羧基與多胺尤其是二胺反應(yīng)而制得的。本發(fā)明的交聯(lián)透明質(zhì)酸可任選地硫酸化或半琥珀酰化，可用來作為滑液、玻璃體液的代用品，藥物控制釋放的基質(zhì)，愈合劑與抗粘連劑，并可用來制備血管的修復(fù)物，混種生理器官，愈合用器材，眼科與耳科用的組合物，假體，(體內(nèi))植入物和醫(yī)用器材。

公開號為CN1882602的中國專利公開了一種在疾病治療中乙酰透明質(zhì)酸合成的調(diào)節(jié)和降解，提供了組合物和方法，用于調(diào)節(jié)編碼主要參與乙酰透明質(zhì)酸代謝的HA合酶(HAX)和其他酶或者受體的遺傳物質(zhì)；或者用于調(diào)節(jié)合成或者降解乙酰透明質(zhì)酸，包括HAS功能或者活性的蛋白質(zhì)。組合物包括或包含核酸分子和相互作用分子例如抗體和小分子抑制劑以及HAS底物類似物。本發(fā)明還涉及細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)，用于預(yù)防和/或治療炎癥性病患包括過度增殖性病況例如但是不止限于，癌癥和銀屑病。

公開號為CN101316864的中國專利公開了一種陽離子化透明質(zhì)酸，提供能夠與透明質(zhì)酸等陰離子性材料形成聚離子絡(luò)合物的、更接近于人體成分的陽離子性高分子。本發(fā)明的陽離子化透明質(zhì)酸的特征在于：透明質(zhì)酸的羥基的氫原子的至少一部分被具有季銨陽離子基團的基團取代。該陽離子化透明質(zhì)酸可以通過使縮水甘油基三烷基鹵化銨等陽離子化劑與透明質(zhì)酸反應(yīng)來合成。本發(fā)明的陽離子化透明質(zhì)酸在水共存下與透明質(zhì)酸等形成聚離子絡(luò)合物。

公開號為CN102226009A的中國專利公開了一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠的制備方法，二乙烯基砜先與聚乙二醇結(jié)合成新的交聯(lián)劑，再與透明質(zhì)酸分子發(fā)生反應(yīng)而成交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠。該方法制備得到的交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠具有良好的生物相容性及較長的半衰期，且顆粒細(xì)小均勻，適合整形美容，組織填充，骨關(guān)節(jié)潤滑或藥物緩釋制劑等。

公開號為CN102321258A的中國專利公開了一種季銨堿參與合成的高交聯(lián)度透明質(zhì)酸及其工藝方法，透明質(zhì)酸(HA)的交聯(lián)反應(yīng)采用的交聯(lián)劑為1，2，7，8-二環(huán)氧辛烷(DEO)，以季銨堿作為堿催化劑與相轉(zhuǎn)移催化劑的結(jié)合體，采用氧化法或者乙醇法合成季銨堿；用鹽酸調(diào)節(jié)至微酸性。此先堿后酸的交聯(lián)過程確保了透明質(zhì)酸的羥基與羧基均能參與交聯(lián)。本發(fā)明具有反應(yīng)條件簡單，交聯(lián)劑利用率高，凝膠的熱穩(wěn)定性較好，無菌無毒無熱原，生物相容性等優(yōu)點。

公開號為CN101591441的中國專利公開了一種透明質(zhì)酸與瓊脂糖凝膠連接的方法，透明質(zhì)酸與己二酸二酰肼合成透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼衍生物，用高碘酸鈉對瓊脂糖凝膠Sepharose4B進行活化，得到含有醛基的瓊脂糖凝膠，將透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼與含有醛基的瓊脂糖凝膠Sepharose4B用硼氫化鈉還原，得到透明質(zhì)酸與瓊脂糖凝膠Sepharose4B連接物。

公開號為CN103157140A的中國專利公開了一種可引導(dǎo)骨組織再生的骨修復(fù)材料，煅燒骨粉的顆粒大小范圍為0.1-2mm；生物可吸收高分子材料選自膠原、甲殼素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、藻酸鈣、纖維蛋白、彈性蛋白的一種或多種。本發(fā)明骨修復(fù)材料具有明顯的引導(dǎo)骨愈合的作用及較好的生物相容性，且具有一定的硬度和強度、易于塑形且來源豐富，解決了人工合成材料在孔隙率、孔隙交通、孔隙大小等方面的制作題難。