[發明專利]一種制備培南類抗生素中間體的方法

無效

• 申請號: 201310560462.4
• 申請日: 2013-11-13
• 公開（公告）號: CN103553995A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 洪浩;馬建國;李九遠;董長明;張磊
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥集團(天津)股份有限公司;凱萊英生命科學技術(天津)有限公司;天津凱萊英制藥有限公司;凱萊英醫藥化學(阜新)技術有限公司;吉林凱萊英醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 北京律智知識產權代理有限公司 11438
• 代理人: 李英艷

1.一種制備培南類抗生素中間體的方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1：由化學式(II)所示化合物與化學式(III)所示化合物反應得到化學式(XVI)所示化合物；

步驟2：由所述化學式(XVI)所示化合物制備化學式(I)所示的培南類抗生素中間體；

所述方法合成路線如下：

其中，R¹代表甲基、乙基、對硝基芐基、芐基、烯丙基、4-氯芐基、2-硝基芐基、3-硝基芐基或4-甲氧基芐基；R²代表乙酰基或苯甲酰基；R³代表三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基。

2.根據權利要求1的方法，其特征在于，所述步驟1的反應在路易斯酸催化的直接曼尼奇反應條件下進行。

3.根據權利要求2的方法，其特征在于，所述用于曼尼奇反應的路易斯酸選自四氯化鈦、四溴化鈦、四氯化硅、三氯化鑭、氯化鋅、溴化鋅、氯化鎂、三溴化硼、氯化銅、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸亞銅、碘化亞銅或三氯化硼，優選四氯化鈦。

4.根據權利要求3的方法，其特征在于，所述路易斯酸與所述化學式(II)所示化合物的摩爾比為0.8～3.0：1，優選1.0～1.5：1。

5.根據權利要求2的方法，其特征在于，所述步驟1的反應中還存在路易斯堿，其選自三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、四甲基乙二胺、4-甲基嗎啉、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、二乙胺、二異丙胺、吡咯、哌啶、六甲基磷酰三胺、吡啶、3-甲基吡啶或它們的組合，優選其中的三級胺。

6.根據權利要求5的方法，其特征在于，所述路易斯堿與所述化學式(II)所示化合物的摩爾比為1.2～4.0：1，優選1.8～2.5：1。

7.根據權利要求2的方法，其特征在于，所述步驟1的反應在溶劑中進行，所述溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃或它們的組合，優選二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或它們的組合；所述溶劑的用量為每克所述化學式(II)所示化合物使用8～30mL，優選為每克所述化學式(II)所示化合物使用12～20mL。

8.根據權利要求2的方法，其特征在于，所述化學式(III)所示化合物與所述化學式(II)所示化合物的摩爾比為1.0～2.0：1，優選1.2～1.5：1。

9.根據權利要求2的方法，其特征在于，所述步驟1的反應溫度為-60～10℃，優選-30～0℃。

10.根據權利要求2的方法，其特征在于，所述步驟1反應完成后，采用以下淬滅溶液淬滅反應：氯化鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、磷酸二氫鈉溶液、磷酸二氫鉀溶液、氯化鎂溶液、氯化鈣溶液或純水，優選純水；所述淬滅溶液的用量為每克所述化學式(II)所示化合物使用3～30mL，優選為每克所述化學式(II)所示化合物使用5～10mL。

11.根據權利要求1的方法，其特征在于，所述步驟2的反應在采用酸催化脫除三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基的反應條件下進行。

12.根據權利要求11的方法，其特征在于，所述酸選自鹽酸、硫酸、甲基磺酸、苯磺酸或三氟乙酸，優選鹽酸。

13.根據權利要求12的方法，其特征在于，所述酸的濃度為0.5～4mol／L，優選為1.0～2.0mol／L。

14.根據權利要求11的方法，其特征在于，所述步驟2的反應在溶劑中進行，所述溶劑選自乙腈-水、甲醇-水、丙酮-水或四氫呋喃-水，優選乙腈-水。

15.根據權利要求11的方法，其特征在于，所述步驟2的反應溫度為0～30℃，優選15～20℃。