[發(fā)明專(zhuān)利]吡考他胺類(lèi)似物、制備方法及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310560388.6
• 申請(qǐng)日: 2013-11-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103664804A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-03-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李家明;何廣衛(wèi);胡敏華;黃偉軍;朱小雨;王杰;葉文峰;張恩立
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 安徽中醫(yī)藥大學(xué);合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D241/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D241/12;A61K31/497;A61P7/02;A61P9/00
• 代理公司: 南京蘇科專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 孫立冰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及吡考他胺類(lèi)似物、制備方法，以及含有它們的藥物組合物，本發(fā)明的吡考他胺類(lèi)似物可用于治療或預(yù)防血栓栓塞性疾病。

背景技術(shù)

心腦血管疾病是當(dāng)今世界上威脅人類(lèi)身體健康的最嚴(yán)重疾病之一,大多數(shù)心腦血管疾病均與血栓形成關(guān)系密切相關(guān)。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié),血小板的黏附、聚集和釋放會(huì)導(dǎo)致血栓形成。抗血小板聚集藥物能夠抑制血小板的黏附和聚集,在治療血栓病中發(fā)揮重要作用,一直是人們研究的熱點(diǎn)[參見(jiàn)袁明,趙永海,李家明等.丁香酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性[J].中國(guó)新藥雜志,2012,20(18):1801-1804]。

吡考他胺(Picotamide)作為抗血小板聚集藥物，具有選擇性抑制血栓素(TXA₂)合成及拮抗血栓素受體的雙重作用，可提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力，并具有很好的纖溶活性。由于對(duì)伴有糖尿病的周?chē)鷦?dòng)脈病(PAD)的患者阿司匹林治療很少有效，TXA2合成酶和TXA₂受體雙重拮抗劑就顯得尤為重要[參見(jiàn)高旭光.用于卒中二級(jí)預(yù)防的新抗血小板藥物.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2011,3(2):35-38]，吡考他胺在對(duì)伴有糖尿病的周?chē)鷦?dòng)脈病(PAD)患者的治療具有優(yōu)勢(shì)。為了獲得更好的TXA₂合成酶和TXA₂受體雙重拮抗劑，人們以吡考他胺為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)并合成一系列吡考他胺衍生物。孟杰等合成了4-甲氧基-1,3-苯二甲酸-4/-取代苯酚二酯類(lèi)化合物，并測(cè)定了它們的抗血小板聚集活性，所合成化合物均具有一定的抗血小板聚集作用，其中4-甲氧基-1,3-苯二甲酸-4/-(3-溴苯酚)二酯的活性強(qiáng)于陽(yáng)性對(duì)照藥吡考他胺和阿司匹林[參見(jiàn)孟杰,劉秀杰,史成玲.4-甲氧基-1,3-苯二甲酸-4/-取代苯酚二酯類(lèi)化合物的合成及其抗血小板聚集活性研究.中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2011,21(3):195-198]。劉秀杰等以取代苯胺替代(3-吡啶甲胺)合成了13個(gè)吡考他胺類(lèi)似物，所合成化合物中N1，N3-雙(2-氰甲基苯基)-4-甲氧基間苯二甲酰胺、N¹，N³-雙(2-芐基苯基)-4-甲氧基間苯二甲酰胺和N1，N3-雙(2,4,6-三氯苯基)-4-甲氧基間苯二甲酰胺具有顯著的抗血小板聚集活性，活性強(qiáng)于吡考他胺[參見(jiàn)劉秀杰,邵英祿,王長(zhǎng)青,等.吡考他胺結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的合成及其抗血小板聚集活性研究.中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2007,17(6):354-357;劉秀杰,張鳳霞,張立光,等.吡考他胺結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的合成及其抗血小板聚集活性研究.中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2005,15(6):332-335.]。王媞媞等運(yùn)用生物電子等排原理以磺酰氨基替代酰胺基，設(shè)計(jì)并合成了12個(gè)4-甲氧基-N，N'-二(2-取代苯基)-1，3-苯二磺酰胺類(lèi)化合物，體外抗血小板聚集活性測(cè)定顯示，三個(gè)化合物活性強(qiáng)于吡考他胺和阿司匹林，其中4-甲氧基-N，N'-二(2-氰甲基苯基)-1，3-苯二磺酰胺的活性最好(圖1)[參見(jiàn)王媞媞,劉秀杰,邵英祿,等.4-甲氧基-N，N'-二(2-取代苯基)-1，3-苯二磺酰胺類(lèi)化合物的合成及體外抗血小板聚集活性研究.中國(guó)藥物化學(xué)雜志.2012,22(2):99-103]。仝澤恩等以甲基苯胺、4-硝基苯胺等取代苯胺、芐胺、雙芐基胺、環(huán)己胺、哌啶、嗎啉、四氫吡咯、甲基哌嗪、4,5-二甲氧基四氫異喹啉替代(3-吡啶甲胺)合成了15個(gè)吡考他胺類(lèi)似物，但未報(bào)道相關(guān)化合物的藥效活性[參見(jiàn)仝澤恩,陳文浩,彭司勛.抗血小板聚集藥物Picotamide及其類(lèi)似物的合成.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),1992,23(1):1-4]。

上面提到的幾個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)式如下：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)吡考他胺類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)式如下：

其中R代表氫、3,5,6-三甲基、5-甲基或6-甲基。

優(yōu)選下列4個(gè)化合物：

本發(fā)明化合物也可以以鹽的形式存在，其藥效與游離體相當(dāng)。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是化合物（I）的鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽或醋酸鹽。

本發(fā)明的化合物可用下列方法制備：

其中R的定義同前。

X代表Br或Cl.

步驟一：(取代吡嗪-2-基)甲胺類(lèi)中間體的制備