[發(fā)明專利]一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310559881.6
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN103570623A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設計）人: 王宇;李利鋒;毛春暉;趙東江;楊彬;陳明
• 申請（專利權）人: 湖南化工研究院
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 湖南兆弘專利事務所 43008
• 代理人: 楊慧

1.一種3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于：①以丙炔醇、次氯酸鈉和氫氧化鈉為原料，在溶劑水中氧化反應得到丙炔酸；②丙炔酸和乙醇在納米級二氧化鈦催化下酯化得到丙炔酸乙酯；③丙炔酸乙酯與33%二甲胺水溶液室溫反應得到3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯；④3-(N，N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯與三光氣、二氟乙酸和三乙胺反應得到2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯；⑤2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯與80%水合肼反應后得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；⑥3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯與硫酸二甲酯反應后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；⑦3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯堿性水解后得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，

反應式如下：

2.根據(jù)權利要求1所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制備方法，其特征在于步驟①中，所述的丙炔醇與次氯酸鈉、氫氧化鈉的摩爾比為丙炔醇∶次氯酸鈉∶氫氧化鈉＝1∶2.8∶0.3，溶劑水的用量為丙炔醇質量的3～5倍，控制在-5～5℃反應2小時，反應結束后，用濃鹽酸調節(jié)pH=1后再攪拌一小時，乙酸乙酯萃取，靜置分相，有機相減壓蒸餾得丙炔酸；

步驟②中，所述的納米級二氧化鈦用量為丙炔酸質量的0.3～0.5%，所述的丙炔酸與乙醇的摩爾比為丙炔酸∶乙醇＝1∶1.2，溶劑甲苯的用量為丙炔酸質量的5～8倍，回流分水反應4小時，反應結束后，降溫過濾，濾液減壓蒸餾得丙炔酸乙酯；

步驟③中，所述的丙炔酸乙酯與33%二甲胺的摩爾比為丙炔酸乙酯∶33%二甲胺＝1∶1.1，溶劑水的用量為丙炔酸乙酯質量的3～5倍，采用HPLC跟蹤，室溫反應0.5小時反應結束后，乙酸乙酯萃取，靜置分相，有機相減壓蒸餾得3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯；

步驟④中，所述的3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯與二氟乙酸、三光氣、三乙胺的摩爾比為1∶1.1∶1.1∶1.2，溶劑甲苯用量為3-(N,N-二甲基氨基)丙烯酸乙酯質量的8～10倍，控制在-5～5℃反應2小時，反應結束后，經水洗后，靜置分相，有機相減壓蒸餾得2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯；

步驟⑤中所述的2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯與80%水合肼的摩爾比為1∶1.1，溶劑水的用量為2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯質量的5～8倍，控制在-5～5℃反應，1小時滴加完2-二氟乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯，繼續(xù)反應1小時；反應結束后，甲苯萃取，靜置分相，有機相減壓蒸餾得到3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；

步驟⑥中所述的3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯與硫酸二甲酯的摩爾比為1∶1.1，溶劑甲苯的用量為3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯質量的6～8倍，控制在50～60℃反應3小時，降溫后用10%的氫氧化鈉調節(jié)pH=7～8，靜置分相，有機相減壓蒸餾得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；

步驟⑦中所述的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯與氫氧化鈉的摩爾比為1∶1.2，溶劑水的用量為3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯質量的3～5倍，控制在60℃攪拌反應兩小時，反應結束后，降溫并用濃鹽酸調節(jié)至pH=1，再攪拌1小時，降溫至0℃過濾析出物，真空干燥得到含量為98.1%～98.9%的白色固體3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，總收率為52.2%～56.9%(以丙炔醇計)。