[發明專利]一種硫普羅寧組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310558029.7
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN104042599A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發明（設計）人: 李琦;楊磊
• 申請（專利權）人: 悅康藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61P31/20;A61P1/16;C07C323/60;C07C319/28
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技術領域

本發明涉及化學藥物領域，具體涉及一種硫普羅寧組合物及其制備方法。

發明背景

我國是各型肝炎發病率較高的國家，多種病毒性肝炎及相關肝病是嚴重危害我國人民健康的常見病之一。乙肝病毒是肝炎病毒家族中的一種，由乙肝病毒感染引起，乙型肝炎是世界上高發病率和高死亡率的疾病之一，據估計全世界有超過3.5億的乙肝患者，乙肝已成為公眾健康主要關心的疾病之一。慢性乙型肝炎到目前為止治療效果還很不滿意，根本的原因是由于慢性乙型肝炎病人體內，HBV持久存在復制，很難被人體免疫功能和治療藥物所清除，使肝臟病變持續發生及發展。

硫普羅寧(Tiopronin)，化學名為N-(2-巰基丙酰基)-甘氨酸，是一種新型含游離巰基的甘氨酸衍生物，可廣泛用作化療及放療保護劑、保肝劑及重金屬解毒劑。硫普羅寧側鏈上的游離巰基(-SH)是人體新陳代謝的保護劑，它通過清除體內自由基，保護肝線粒體結構及多種物質代謝酶，參與肝細胞蛋白代謝與糖代謝，維持肝細胞內谷胱甘肽含量，增強肝臟的解毒功能，以對抗各種肝損害，保護肝細胞結構，改善肝功能，促進肝細胞修復與再生，用于恢復肝臟功能和慢性肝炎的輔助性治療。

硫普羅寧最早由日本Santen?Pharmaceutical?Co.，Ltd.研制，于1964年在日本上市，隨后在西德、意大利、美國、瑞士等幾十個國家上市。由于硫普羅寧毒性較低，適宜慢性病的長期治療，國外在臨床上已有廣泛的應用。在中國于1995年獲衛生部批準上市。目前國內注射用硫普羅寧主要由河南新誼藥業有限公司一家生產，中國專利CN1194678C，是一生產廠家少，市場潛力大的藥物。

然而，硫普羅寧極易溶于水，穩定性差，尤其是在水中的穩定性差，有文獻顯示硫普羅寧在水溶液中易被金屬離子和光照催化氧化游離巰基(-SH)，并分解產生大量的副產物，使產品的純度下降，這無疑會影響該產品藥用的安全和有效使用。

目前國內文獻大多都是通過工藝過程的控制，以乙酸乙酯進行精制得到硫普羅寧的晶體。此方法工藝過程控制難度大，生產周期長，生產成本大，對中間體雜質α-氯代丙酰甘氨酸的控制不理想，往往超過國家標準。

物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的一個重要的質控指標。藥物的多晶型現象對產品的質量有著重要的影響。晶體結構不同的化合物，由于其分子排列有序性的差異，分別處于不同的能量狀態，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結合強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥物溶解度的差異。不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列不同，使其穩定性、溶解性等存在顯著差異，從而使制劑具有不同的穩定性、導致制劑在體內有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內的吸收、分布、排泄和代謝，最終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。

現有技術中，硫普羅寧呈白色結晶性粉末，有固定的熔點。本發明人在對硫普羅寧進行了大量的研究后，不斷改變結晶工藝和結晶條件，得到了一種硫普羅寧的新晶型化合物，通過穩定性試驗發現該硫普羅寧新晶型化合物較現有技術相比穩定性具有顯著改善。

為使本發明硫普羅寧的新晶型化合物滿足臨床應用和大規模生產的需要，本發明提供了一種硫普羅寧組合物及其制備方法。

發明內容

本發明目的是提供了一種含硫普羅寧新晶型化合物的組合物及其制備方法。

本發明人在對原料藥硫普羅寧進行了大量的研究后通過改變結晶方法、調整結晶條件等得到了一種不同于現有技術的硫普羅寧化合物，并且通過穩定性試驗發現本發明所提供的硫普羅寧晶體化合物顯著改善了穩定性。所述的硫普羅寧晶體化合物的結構式如式(I)所示：

式(I)；

該晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。

本發明的目的在于提供所述的硫普羅寧晶體化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

(1)將硫普羅寧粗品溶于水中，得到硫普羅寧水溶液，過濾，濾液備用；

(2)室溫下，在超聲場下將步驟(1)所得的備用的濾液加入到丙酮和乙醚的混合溶液中，濾液加完后關閉超聲場，降溫至0～5℃，得到晶體后靜置2～6小時；過濾，濾餅用丙酮和乙醚的混合溶液洗滌，減壓干燥，得到所述的硫普羅寧晶體化合物。