[發明專利]一種纈沙坦的制備方法

有效

• 申請號: 201310557907.3
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103613558A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 楊和軍;李洪武;郭擁政;蔣棟;肖俊;許永平;楊玲玲;葉鑫杰;朱匯鋒
• 申請（專利權）人: 浙江新賽科藥業有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

1.一種纈沙坦的制備方法，包括以下步驟：

將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4’-溴甲基聯苯進行第一步反應，再與正戊酰氯進行第二步反應，最后進行第三步反應得到纈沙坦粗品；

其特征在于，所述第三步反應包括：在三乙胺鹽酸鹽催化下第二步反應的產物與疊氮化鈉反應，反應后加入次氯酸鹽，并用酸調節pH至2～5，靜置分層，將有機層洗滌，然后加入堿調節pH至10～13，保溫反應，反應結束后靜置分層，將水層降溫，用酸調節pH至0.5～3，過濾，洗滌得到纈沙坦粗品。

2.根據權利要求1所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于，所述第一步反應以二氯甲烷作為反應溶劑以及以三乙胺為縛酸劑；

所述第一步反應的反應條件為：先將L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽與2-氰基-4’-溴甲基聯苯混合反應1～4小時，再在20℃～35℃反應12～20小時，然后升溫至30℃～50℃反應1～3小時，之后升溫回流反應0.5～2小時。

3.根據權利要求1所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于，所述第二步反應以三乙胺為縛酸劑，正戊酰氯以滴加的方式加入，在-5～10℃下反應2～5小時，反應后加入甲醇破壞正戊酰氯，經洗滌、干燥、減壓蒸餾得到第二步反應的產物。

4.根據權利要求1所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于，所述第三步反應中，第二步反應的產物與疊氮化鈉在90℃～115℃反應24～60小時。

5.根據權利要求1所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于，所述第三步反應中，加入堿調節pH至10～13，在15℃～35℃保溫反應8～17小時。

6.根據權利要求1所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于，所述第三步反應中，反應結束后靜置分層，將水層降溫至0℃～20℃。

7.根據權利要求1所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于，所述第三步反應中，所述酸為鹽酸，所述的鹽酸的質量百分數為5%～15%。

8.根據權利要求1所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于，所述第三步反應中，所述次氯酸鹽為次氯酸鈉或/和次氯酸鉀。

9.根據權利要求1所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于，所述第三步反應中，所述堿為氫氧化鈉或/和氫氧化鉀。

10.根據權利要求1所述的纈沙坦的制備方法，其特征在于，所述纈沙坦的制備方法，還包括纈沙坦粗品的精制，具體包括如下步驟：將得到的纈沙坦粗品加到乙酸乙酯中，加熱溶解，冷卻至5～15℃保存1～3小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，干燥得到纈沙坦一次結晶產品；將纈沙坦一次結晶產品加到乙酸乙酯中，加熱溶解，攪拌冷卻，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到精制的纈沙坦。