[發明專利]黃芩素及其前體藥物的一種醫藥新用途

在審

• 申請號: 201310557434.7
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN104622866A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: 楊凌;劉兆明;葛廣波;王平
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P1/12
• 代理公司: 沈陽晨創科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 張晨

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及黃芩素（Baicalein，B）及其前體藥物的一種醫藥新用途。

背景技術

臨床上多種化療藥物伴隨有較嚴重的胃腸道副作用，如致死性遲發型腹瀉等。其中以鹽酸伊立替康和5-氟尿嘧啶較常見。伊立替康是一種喜樹堿結構衍生物SN-38的前體藥物，被廣泛用于治療結直腸癌等實體腫瘤。其在體內被羧酸酯酶活化為SN-38而發揮抗腫瘤活性。但該藥物同時伴隨著嚴重的不良反應，主要包括：嗜中性白血球減少和遲發型腹瀉。尤其是遲發型腹瀉的發生率約為60-87%，其中3/4級嚴重腹瀉約占20-39%。

目前，對伊立替康所導致的腹瀉主要采取的是給予洛哌丁胺（易蒙停）或奧曲肽來對癥治療。前者通過抑制腸道平滑肌的收縮，減少腸蠕動，減少腸壁神經末梢釋放乙酰膽堿，直接抑制蠕動反射而發揮減輕腹瀉的作用；后者通過降低血管活性腸肽的分泌，延長腸道排空時間，增加液體和電解質的吸收而減輕腹瀉。

研究已發現伊立替康的遲發型腹瀉發生的原因是由于活性代謝產物SN-38在腸道中過多積聚而導致的。靜脈滴注后，伊立替康其被羧酸酯酶和細胞色素P450酶CYP3A等分別催化代謝成SN-38和APC、NPC等代謝產物，SN-38又被UGT1A催化生成葡萄糖醛酸化產物SN-38G，之后ABCB1、ABCC2、ABCG2等轉運體將原型藥物和代謝產物通過膽汁等排泄途徑轉運至腸道，再被腸壁的羧酸酯酶和腸道菌群的β-葡萄糖醛酸苷酶催化發生水解，分別從CPT-11和SN-38G生成SN-38。通過對羧酸酯酶、β-葡萄糖醛酸苷酶和葡萄糖醛酸苷酶活性的抑制，干預伊立替康的體內代謝和排泄過程，可以減少腸道中SN-38的量以緩解化療所導致的遲發型腹瀉。

黃芩素是中藥黃芩中的一種黃酮類化合物，藥理學研究表明其具有抗炎抗變態反應、抗微生物、解熱等方面的作用。在本發明公開前沒有發現黃芩素在緩解鹽酸伊立替康等化療藥物所導致的遲發型腹瀉方面的應用。本發明發現在伊立替康造成的小鼠遲發型腹瀉的模型上，口服給予黃芩素（30，60，120mg/kg，每天2次）能明顯減輕腹瀉嚴重程度（評分顯著降低），且具有明顯的劑量-效應依賴關系。本發明在評判治療化療導致的遲發型腹瀉的效果和機理解釋所用分析指標齊全、數據豐富，表明黃芩素具有與伊立替康等化療藥物共同服用從而減輕遲發型腹瀉毒副作用的潛力。

黃芩素是黃色針狀結晶(乙醇中)，分子式C₁₅H₁₀O₅，分子量270.24，熔點264℃-265℃，溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯及熱冰醋酸，微溶于氯仿，旋光度-14°(水)和-139°(吡啶)。黃芩素的結構類似物是指含有黃酮母核或二氫黃酮母核的一類化合物。黃芩素的結構式如下：

發明內容

本發明的目的在于提供黃芩素及其前體藥物的一種醫藥新用途，即在緩解鹽酸伊立替康等化療藥物所導致的遲發型腹瀉方面的應用。

本發明提供了黃芩素及其前體藥物的一種醫藥新用途，黃芩素、或以黃芩素為主要成分的植物提取物、或黃芩素的前體藥物用于制備緩解多種化療藥物所導致的遲發型腹瀉藥物的用途。

本發明提供的黃芩素及其前體藥物的一種醫藥新用途，所述黃芩素的前體藥物包括黃芩素的各種羧酸酯類前體藥物及其葡萄糖醛酸結合物。

本發明提供的黃芩素及其前體藥物的一種醫藥新用途，所述化療藥物包括但不限于鹽酸伊立替康、順鉑、5-氟尿嘧啶、更生霉素、拓撲替康、甲氨蝶呤、紫杉醇、阿霉素、依托泊苷、環磷酰胺、卡莫司汀、吉西他濱、表柔比星、長春瑞濱等。

本發明提供的黃芩素及其前體藥物的一種醫藥新用途，所述黃芩素、或以黃芩素為主要成分的植物提取物、或黃芩素的前體藥物均可以片劑、膠囊、滴丸等口服制劑的形式給藥。

本發明提供的黃芩素及其前體藥物的一種醫藥新用途，黃芩素通過抑制人羧酸酯酶及β-葡萄糖醛酸水解酶、保護腸粘膜細胞及抑制腸道炎癥因子等生成機制，實現緩解化療藥物所導致的遲發型腹瀉的效果。

本發明的優勢在于：

1、黃芩素是黃芩中含有的一種主要黃酮化合物，黃芩作為一種具有良好安全性的中藥材在臨床應用的歷史悠久。

2、黃芩素單體通過中藥材的提取分離純化或化學合成方法均可獲得，來源方便，成本可控。

3、黃芩素單體給藥，具有服用方便，作用機理明確，給藥劑量低等優勢。

4、黃芩素在緩解鹽酸伊立替康等化療藥物所導致的所導致的遲發型腹瀉方面的應用具有良好的前景和經濟效益。