[發明專利]白細胞介素-1α 抗體及使用方法

有效

• 申請號: 201310556893.3
• 申請日: 2009-06-01
• 公開（公告）號: CN103656638A
• 公開（公告）日: 2014-03-26
• 發明（設計）人: J·西馬德
• 申請（專利權）人: 埃克斯生物科技公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K47/48;A61K49/00;A61P35/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 李平;鄭霞

本申請是申請日為2009年6月1日，申請號為200980125033.6，發明名稱為“白細胞介素-1α抗體及使用方法”（此為修改后的發明名稱，原發明名稱為IL-1α抗體及使用方法）的申請的分案申請。?

相關申請的交叉引用?

本申請要求分別于2008年5月30日、2008年12月10日和2009年5月14日提交的美國臨時專利申請系列第61/057,586號、第61/121,391號和第61/178,350號的優先權。?

關于聯邦政府贊助的研究的聲明?

不適用。?

發明領域

本發明總的來說涉及免疫學、炎癥、癌癥、血管病癥和醫學領域。更具體地，本發明涉及特異性結合白細胞介素-1α（IL-1α）的抗體（Ab）以及使用這種抗體治療、預防或檢測與異常的IL-1α表達相關的病理的方法。?

背景?

IL-1α是促炎細胞因子，它在大量不同活性中發揮重要作用，所述大量不同活性包括炎癥、免疫應答、腫瘤轉移和血細胞生成。針對IL-1α的IgG自身抗體天然地存在于普通人群中并被認為有益于諸如動脈粥樣硬化等疾病。?

概述?

本發明基于完全人單克隆抗體（mAb）的開發，所述完全人單克隆抗體包含（i）抗原結合可變區，所述抗原結合可變區表現出對人IL-1α的非常高的結合親和力，和（ii）恒定區，所述恒定區對于通過C1q結合而活化補體系統以及對于與幾種不同的Fc受體結合都有效。本文描述的IL-1α特異性的mAb通過用人IgG1mAb的恒定區取代人IgG4mAb的恒定區而制得，所述人IgG4mAb具有對人IL-1α特異性的可變區。?

因此，本發明的特征是與人IL-1α特異性結合的純化的人IgG1mAb，所述mAb包含與輕鏈共價連接的重鏈。所述重鏈可包含SEQIDNO:9的氨基酸序列并且所述輕鏈可包含SEQIDNO:11的氨基酸序列。?

一組分離的核酸也在本發明之中，這組分離的核酸包含編碼與IL-1α特異性結合的人IgG1mAb的重鏈的第一核酸，以及編碼與人IL-1α特異性結合的人IgG1mAb的輕鏈的第二核酸。所述第一核酸可以編碼SEQID?NO:9的氨基酸序列且所述第二核酸可以編碼SEQIDNO:11的氨基酸序列。所述第一核酸可包含SEQIDNO:10核苷酸序列且所述第二核酸可包含SEQIDNO:12的核苷酸序列。?

在一些實施方案中，上述組的分離的核酸可被包含在至少一種表達載體內。?

在一些實施方案中，上述組的分離的核酸可被包含在分離的宿主細胞中。?

在另一方面，本發明的特征是一種表達載體，該表達載體包含編碼SEQIDNO:9或SEQIDNO:11的氨基酸序列的核酸。?

本發明的另一個特征是包含一組分離的核酸的分離的宿主細胞（例如，哺乳動物細胞，諸如CHO細胞），這組分離的核酸包含編碼與IL-1α特異性結合的人IgG1mAb的重鏈的第一核酸，以及編碼與人IL-1α特異性結合的人IgG1mAb的輕鏈的第二核酸。所述重鏈可包含SEQIDNO:9的氨基酸序列并且輕鏈可包含SEQIDNO:11的氨基酸序列。?

本發明的特征還是殺傷表達人IL-1α的細胞的方法。該方法可包括使所述細胞接觸與人IL-1α特異性結合的純化的人IgG1mAb的步驟。?

在一些實施方案中，所述人IgG1單克隆抗體可包含重鏈和輕鏈，所述重鏈可包含SEQIDNO:9的氨基酸序列并且所述輕鏈可包含SEQID?NO:11的氨基酸序列。?

抑制人細胞穿過基膜基質遷移的方法也在本發明之中。該方法可包括將與人IL-1α特異性結合的純化的mAb添加到包括基膜基質和人細胞的混合物中的步驟。?

在一些實施方案中，所述純化的單克隆抗體可以是包含與輕鏈共價連接的重鏈的人IgG1單克隆抗體。?

在一些實施方案中，所述重鏈可包含SEQIDNO:9的氨基酸序列并且輕鏈可包含SEQIDNO:11的氨基酸序列。?

還在本發明中的是抑制IL-1α誘導的在人內皮細胞表面上的ICAM-1和/或E-選擇素的表達增加的方法。該方法可以包括將與人IL-1α特異性結合的純化的mAb添加到包含內皮細胞和IL-1α的混合物中的步驟。?