[發明專利]一種適合工業化制備鹽酸美金剛的方法

有效

• 申請號: 201310556110.1
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN103553932A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 劉興超;王棟;何佳
• 申請（專利權）人: 江蘇正大清江制藥有限公司
• 主分類號: C07C211/38
• 分類號: C07C211/38;C07C209/00;C07C209/62
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技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及治療阿爾茨海默病藥物鹽酸美金剛的一種制備方法。

背景技術

1982年鹽酸美金剛由Merz公司以商品名Akatinol首次在德國上市，在美國及歐盟其他各國也已完成三期臨床研究，即將上市。美金剛是第一個用于治療中-重度阿爾茨海默病（簡稱AD）的NMDA受體拮抗劑，可抑制主要興奮性神經傳遞遞質谷氨酸的過度釋放、減輕因谷氨酸過度釋放、鈣離子過多所致的神經元細胞中毒、損傷和死亡，從而改善癡呆患者的癥狀和功能問題，同時具有而受性良好、用藥安全的特點。因此，該藥具有廣闊的經濟與社會效益。

美金剛鹽的合成方法較多，具體如下：

方法一：乙腈法。US3391142A等專利以1-溴-3,5-二甲基金剛烷為原料，先通過Ritter反應合成1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷，然后在堿性條件下水解得到1-氨基-3,5-二甲基金剛烷，最后用鹽酸酸化成鹽得到鹽酸美金剛。

方法二：尿素法。專利US4122193﹑CN1400205A和CN1544415以1-溴-3,5-二甲基金剛烷為原料，尿素作為酰胺化試劑合成得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷，然后水解得到1-氨基-3,5-二甲基金剛烷，最后用鹽酸酸化成鹽得到鹽酸美金剛。

方法三：格式法。美國專利US5599998以1-溴-3,5-二甲基金剛烷為原料，超聲條件下，與甲基鋰反應得到1-鋰-3,5-二甲基金剛烷，1-鋰-3,5-二甲基金剛烷與氯化銨反應得到1-氨基-3,5-二甲基金剛烷，最后酸化成鹽得到鹽酸美金剛。

方法四：氯代法。專利?US5061703﹑CN1193981C和?CN1488622A以1,3-二甲基金剛烷為原料，通過叔丁基氯氯化得到1-氯-3,5-二甲基金剛烷，在經氨化﹑水解和成鹽得到鹽酸美金剛。

方法五：甲酰胺法。專利WO2009115334A2提出了以1,3-二甲基金剛烷為原料，通過酰氨化得到1-甲酰氨基-3,5-二甲基金剛烷，再經酸化成鹽得到鹽酸美金剛。

方法六：硝化法。專利CN101412678A報道了以1,3-二甲基金剛烷為原料，通過消化反應得到1-硝基-3,5-二甲基金剛烷，在經過H₂還原得到1-氨基-3,5-二甲基金剛烷，最后酸化成鹽得到鹽酸美金剛。

方法七：直接氨化法。專利CN1556094A提出了以1,3-二甲基金剛烷為原料，在溴素作用下一步完成溴代﹑Ritter反應，不經分離中間體直接醇解﹑水解得到1-氨基-3,5-二甲基金剛烷，最后酸化成鹽得到鹽酸美金剛。

在上述方法中，方法二用尿素作為酰胺化試劑，反應溫度較高，反應條件非常苛刻。方法三格式反應需要無水無氧條件，且需要超聲設備，操作苛刻，對操作者要求比較高。方法四首先需要在無水條件下用三氯化鋁與叔丁基氯進行氯代，氯化過程中需要不斷添加三氯化鋁，操作麻煩，并且氯代物的活性不高，反應轉化率低。方法五在反應過程中產生大量二氧化氮蒸氣，且后處理時需要用大量堿中和。方法六需要用到氫氣和Pd/C催化劑，反應比較危險。方法七原料的利用率不高，該“一鍋法”將多步反應在同一容器中進行，副反應較多，不易控制。美國專利US3391142A公開了乙腈法合成鹽酸美金剛的方法，以1-溴-3,5-二甲基金剛烷為起始原料，以乙腈為氨化試劑，得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷，然后在堿性條件下水解得到1-氨基-3,5-二甲基金剛烷，最后鹽酸成鹽得到美金剛。中國專利CN01127788.2對萃取溶劑和重結晶溶劑進行了改進，萃取溶劑用氯仿代替苯，重結晶過程用氯仿代替易揮發易燃的乙醇/乙醚混合溶劑，同時，在醇解時用價格低廉的多元醇代替昂貴的二甘醇。中國專利CN201110375931.6針對第一步乙酰胺化反應粘稠﹑攪拌困難進行了改進，即在反應體系中加入一定量的有機酸，從而利于攪拌。通過實驗我們發現，經過改進的乙腈法仍然有一定問題亟待解決：第一步進行乙酰氨基化反應到一定程度時會劇烈放熱，尤其實驗放大的時候反應不易控制，比較危險,比如1-溴-3,5-二甲基金剛烷投入量100克,在反應過程中溫度會劇烈上升到160℃,物料會噴出；水解反應后處理使用的的萃取溶劑采用毒性較大的氯仿，對人體傷害大；美金剛重結晶時使用的也是毒性較大的氯仿。這些問題會影響工業化生產，因此，對該方法進行合理的改進尤為必要。

發明內容