[發明專利]一種Vortioxetine的制備方法

在審

• 申請號: 201310552920.X
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN104628676A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: 吳雪松;王芳;徐浩;張鍇婷;岑均達
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 解文霞

技術領域

本發明涉及一種Vortioxetine的制備方法技術領域。

背景技術

Vortioxetine屬于新一代抗抑郁藥，被開發用于重度抑郁癥患者的治療。該藥被認為通過2種作用機制的聯合發揮作用：受體活性調節和再攝取抑制（reuptake?inhibition）。體外研究表明，vortioxetine是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動劑、5-HT1A受體激動劑、5-羥色胺轉運蛋白（SERT）抑制劑。體內非臨床研究表明，vortioxetine能增強大腦特定區域神經遞質——血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、組胺的水平。Vortioxetine的多模式作用屬性（multimodal?activity?profile），有望能夠為那些使用現有藥物未能充分控制的重度抑郁癥患者帶來臨床益處。

武田（Takeda）與靈北（Lundbeck）宣布，已向FDA提交了其新型多模式抗抑郁藥vortioxetine（Lu?AA21004）的新藥申請（NDA）,用于重度抑郁癥（MDD）成人患者的治療。如果獲批，武田及靈北計劃在美國及日本聯合推出該藥。

中國專利cn02819025用鄰二氯苯的二茂鐵絡合物與樹脂保護的哌嗪反應得到Vortioxetine中間體，再與2,4-二甲基苯硫酚反應，然后通過光照解絡合、樹脂斷裂得到產品。該方法步驟長，需要用到二茂鐵等危險有毒試劑，而且收率很低，最后一步反應收率只有14%，不適合大規模生產。

中國專利cn02819025還提到類似物1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3-甲基哌嗪的合成，由2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺重氮化后與4-氯硫代苯酚銅反應得到，但是收率很低，只有11%，也不適合大規模生產。

中國專利cn200780022338采用在膦配體、鈀催化下2-溴碘苯(或1,2-二溴代苯)先與2,4-二甲基苯硫酚反應，再與哌嗪（或保護的哌嗪）反應得到產物。該方法需要用到昂貴的鈀催化劑和膦配體，成本比較高。

因此需要一種方便、成本低廉的制備Vortioxetine的方法。

發明內容

本發明的目的就在于提供一種新的方便、成本低廉的Vortioxetine的制備方法。

為達上述目的，本發明采取的技術方案如下：

Vortioxetine的制備方法，該方法是將2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺與二（2-氯乙基）胺鹽酸鹽環合反應得到：

上述Vortioxetine的制備方法，所用的環合反應優選采用沸點在110℃-200℃的高沸點試劑，特別優選優選137-165℃的高沸點試劑，如正丁醇、氯苯、二甲苯、三甲苯等，優選二甲苯或三甲苯。

上述Vortioxetine的制備方法，2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺優選采用下述的方法制備：

將2-（2,4-二甲基苯硫基）硝基苯還原得到

所述的還原反應包括催化氫化、金屬氫化物還原或保險粉等還原方法，催化氫化所用的催化劑可以是鈀碳、鎳催化劑等；金屬氫化物可以是硼氫化鈉、硼氫化鉀，或它們與路易斯酸（如三氯化鋁、碘等）的混合物。

進一步，2-（2,4-二甲基苯硫基）硝基苯是通過鄰鹵硝基苯與2,4-二甲基苯硫酚發生取代反應生成：

其中X為氟、氯或溴。優選為氟或氯。

本發明的有益效果：與現有技術相比，本發明的Vortioxetine制備方法，只需通過取代、還原和環合反應三部即高收率的得到了Vortioxetine，最后的總收率是現有技術的四倍多，成本大大降低。且三步反應所用的試劑普通、價格低廉，無毒副作用，反應條件溫和可靠，適合工業化生產應用。

具體實施方式

實施例1：2-（2,4-二甲基苯硫基）硝基苯的制備

鄰氟硝基苯5.1g（36.2mmol）、2,4-二甲基苯硫酚5.0g（36.2mmol）、碳酸鉀3.0g（21.7mmol）于DMF（30ml）中80℃攪拌3h至反應完全，加水（50ml），乙酸乙酯（30ml×3）提取，合并有機層，鹽水洗，干燥，濃縮至干，加石油醚（40ml）攪拌，過濾，石油醚洗，烘干的黃色固體8.3g，收率88.6%。