[發明專利]一種孟魯司特鈉衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201310552416.X
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103570619A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 魏德勝;宋化豐;石慶然;徐一鳴;王忠義;劉春
• 申請（專利權）人: 南京靖龍藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種抗炎藥物，孟魯司特鈉衍生物的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

孟魯斯特是美國Mecrk公司研發，是一種高選擇性板胱酰胺酰白三烯受體拮抗劑，以商品名順爾寧（Singular）先后在墨西哥、美國等其他國家上市，該藥品一經上市，就贏得了很好的市場份額和良好的療效口碑，在國際市場上，目前增長最快的平喘藥為白三烯拮抗劑，其中白三烯拮抗劑中孟魯斯特增長最快，第一年上市就取得了1.94億美元的銷售額，2004年全球銷售額高達26.22美元，同期增長30%，2005-2007年，年增長都保持在兩位數字的增長，到2009年全球銷售額達到了46.6億美元。最近，孟魯斯特已被報道具有不依賴其傳統的半胱氨酰白三烯受體拮抗劑作用的抗炎性，可以用嗜酸粒細胞、單核細胞，尤其是對糖皮質激素不敏感的中性粒細胞。孟魯斯特可能具有更加廣譜的抗炎藥，對持續性哮喘，慢性阻塞性肺疾病，病毒性毛細支管炎等疾病的治療具有重要的臨床應用價值。

為了對孟魯斯特的臨床、藥理、藥代動力學，毒理進行全面的分析、研究，很有必要在現有技術基礎上，設計研發出孟魯斯特的代謝物的制備方法，為全面分析孟魯斯特的臨床、藥理、藥代動力學，毒理提供分析研究的基準物質。

發明內容

發明目的：本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的孟魯斯特的代謝物難以獲得的不足，提供一種操作簡便、生產效率高、分離提純方便，生產成本低，可實現工業化大生產的孟魯司特鈉衍生物的制備方法。

技術方案：為了實現以上目的，本發明采用如下技術方案：

一種孟魯司特鈉衍生物（II）的制備方法，其包括以下步驟：

（1）用孟魯司特鈉(I)為原料，溶解在甲苯非極性溶劑中，加入馬來酸或稀鹽酸，在100～120℃進行脫水反應3～6小時，反應混合液冷卻到室溫，接著攪拌1～2h，有大量的黃色固體析出，懸浮液再接著在冰浴下攪拌1～2h，抽濾，用甲苯洗滌、干燥，得黃色固體；

（2）取步驟（1）黃色固體溶解在三氯甲烷中，加入甲苯，混合液減壓濃縮，黃色固體析出得到黃色懸浮液，然后懸浮液在冰浴攪拌20～40分鐘，抽濾干燥得到黃色固體；

（3）黃色固體經柱色譜提純，用二氯甲烷和甲醇體系作為流動相，得到孟魯司特鈉的衍生物（II）。

作為優選方案，以上所述的孟魯司特鈉衍生物（II）的制備方法，步驟（1）中的馬來酸與孟魯司特鈉(I)摩爾比為2.5～3.5。

本發明提供的另一種孟魯司特鈉衍生物(III)的制備方法，包括以下步驟：

用孟魯司特鈉(I)為原料，溶解在甲醇、乙醇或乙腈極性有機溶劑中，放置在光照下，室溫攪拌30～40h，反應液減壓濃縮，得黃色固體，然后經柱色譜提純，用二氯甲烷：甲醇為洗脫劑，得到提純的孟魯司特鈉衍生物(III)。

作為優選方案，以上所述的孟魯司特鈉衍生物(III)的制備方法，所述的光照條件為紫外光、自然光或折射自然光。

本發明提供的孟魯司特鈉衍生物((IV)的制備方法，其包括以下步驟：

用孟魯司特鈉(I)為原料，溶解在甲醇、乙醇或乙腈極性有機溶劑中，在冰浴中，氮氣保護下，加入過氧化物為氧化劑，室溫反應5～8h，反應完全后，向反應混合液中加入醋酸和水，減壓蒸干反應混合液中的甲醇，得到懸浮液，懸浮液過濾，濾餅分別用體積比為1:1的正庚烷：甲苯和正庚烷洗滌，洗滌后的濾餅重新溶解在二氯乙烷中，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得到4.0g殘留物，經柱色譜提純，用二氯甲烷和甲醇作為流動相洗脫，得到純的孟魯司特鈉衍生物((IV)。

作為優選方案，以上所述的孟魯司特鈉衍生物((IV)的制備方法，所選的氧化劑為濃度30%～70%雙氧水或間氯過氧苯甲酸，更優選為濃度為30%或70%的雙氧水。

作為優選方案，氧化劑的用量與孟魯司特鈉(I)的摩爾用量比為5:1。

作為優選方案，溶劑為甲醇，甲醇與孟魯司特鈉的用量比優選15:1～20:1。

本發明提供的孟魯司特鈉衍生物(V)的制備方法，其包括以下步驟：

用孟魯司特鈉(I)為原料，溶解在甲醇、乙醇或乙腈有機溶劑中，加入金屬催化劑，通入氫氣，選擇性加氫還原6～8小時，再補加金屬催化劑，室溫再反應6～8小時，反應完全后過濾，濾液加壓蒸干，得到的粗產物，用甲醇重結晶得到孟魯司特鈉衍生物(V)。