[發明專利]一種溶出度增加的塞來昔布固體組合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310551574.3
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103585164A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 鐘正明
• 申請（專利權）人: 海南合瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/635
• 分類號: A61K31/635;A61K47/38;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 另婧

技術領域

本發明涉及一種骨關節炎（OA）和成人類風濕關節炎（RA）的治療藥物，具體地說涉及一種溶出度增加的塞來昔布固體組合物及其制備方法和應用。

背景技術

塞來昔布，化學名為4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。其分子式為C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S，分子量為381.38。為首個選擇性COX-2抑制劑類非甾體類抗炎藥，由美國Searle公司研制，1998年12月首先在美國獲準上市，適應癥為緩解骨關節炎和類風濕關節炎的癥狀和體征。2000年9月輝瑞制藥有限公司的塞來昔布在我國上市，目前，國家食品藥品監督管理局未批準國內制藥企業生產該劑型，國內進口僅有一家，由美國輝瑞制藥有限公司生產，輝瑞制藥有限公司（大連）分包裝。本品用于緩解骨關節炎和類風濕關節炎的癥狀和體征。由于其臨床療效確切，應用廣泛。化學結構式：

塞來昔布是一種新一代的NSAIDs，具有獨特的作用機制即特異性地抑制COX-2。炎癥刺激可誘導COX-2生成，因而導致炎性PG類物質的合成和聚積，尤其是前列腺素E2，引起炎癥、水腫和疼痛。塞來昔布可通過抑制COX-2阻止PG類物質的產生，達到抗炎、鎮痛劑退熱作用。體外及體內試驗表明塞來昔布與基礎表達的COX-1的親和力極微，治療劑量的塞來昔布不影響由COX-1激活的PG類物質的合成，因此不干擾組織中與COX-1相關的正常生理過程，尤其是胃、腸、血小板和腎等組織中。

骨關節炎（OA）為退行性關節疾病，由于進行性關節破壞而導致嚴重殘疾；類風濕性關節炎（RA）是有自身免疫紊亂導致的多系統受累的慢性炎癥性疾病。非甾體抗炎藥（NSAIDs）被廣泛用于OA和RA的疼痛和炎癥的治療。但使用這些藥物可使胃腸道粘膜損傷及其并發癥發生的危險性增加。NSAIDs是通過抑制環氧化酶（COX）的活性而抑制前列腺素（PG）和血栓（TX）的形成起作用的。COX有兩個同工酶：要素酶COX-1和誘導酶COX-2。COX-1酶促的產物參與諸如保護胃腸粘膜、血小板功能、調節腎血流和電解質平衡等生理功能。相反，COX-2促進介導疼痛和炎癥過程的前列腺素的形成。傳統的NSAIDs對兩個同功酶都有不同程度的抑制，在治療濃度時，他們通過抑制COX-2而產生止痛和抗炎作用；而抑制COX-1則產生副作用。

通過對塞來昔布原料理化性質的評估，確定塞來昔布屬于低溶解度高滲透性，屬于生物藥劑學系統BCSⅡ類，溶出是體內吸收的限速步驟。

塞來昔布由于晶型的原因，其理化性質不利于藥物的溶解與吸收。世界專利WO0032189（中國專利CN99802185.7）報道將塞來昔布原料藥粉碎到D90小于200μm以下，優選1～10μm，最優選5～7μm時，按常規方法制成制劑，能夠在較短的時間內達到有效治療血濃。世界專利WO0141760（CN00805974.8）進一步揭示，當塞來昔布粉碎到1μm以下，可進一步提高其最高血液濃度（Cmax），縮短達到最高血液濃度的時間（Tmax）。揭示塞來昔布與其它原料藥一樣，顆粒度越小，吸收越快。但事實證明塞來昔布有著非常強的靜電效應，質量輕，易聚集，藥物在混粉的過程中導致塞來昔布分別不均勻，制劑的含量均勻度達不到要求，從而影響藥物的治療效果。

專利CN102838542A、CN102838543A、CN102838544A、CN102838545A提到塞來昔布分別有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ種晶型，無論使用單晶型還是混晶，按照專利CN99802185.7的要求，將塞來昔布按照D90在5～7μm的粒度，進行制劑處方的篩選，制劑的溶出效果均不能達到令人滿意的效果。

許多藥物粉末為解決藥物的溶解性，做了許多微粉化的處理，但微粉化同時也造就了另外一個影響溶解性的問題，就是當微粉化的藥物與流體（如水）組合時，它們傾向于凝結成塊并且在整體流體中分散的不均勻性。差的分散甚至可能導致微粉重新凝結成塊，而不是在流體中分散。

發明內容

為克服現有技術的缺陷，本發明的目的就在于提供一種溶出度增加的塞來昔布固體組合物。

為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：