[發(fā)明專利]一種腫瘤治療的新型制劑DNCB/無水乙醇溶液

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310549490.6
• 申請日: 2013-11-07
• 公開（公告）號: CN103610667A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉曉波;胡質(zhì)毅;張萃;周樹錄;陳本哲;陳佳;朱江;肖笑榮;劉曉芬;劉云;王麗京
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東藥學(xué)院
• 主分類號: A61K31/045
• 分類號: A61K31/045;A61P35/00;A61K31/04
• 代理公司: 廣州科粵專利商標(biāo)代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種腫瘤治療的新型制劑DNCB/無水乙醇溶液。

背景技術(shù)：

經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無水乙醇（percutaneous?ethanol?injection,PEI)是治療肝癌等實(shí)體瘤的常規(guī)方法，有效、安全、簡便易行是其特點(diǎn)。它是通過乙醇的物理作用，使癌細(xì)胞脫水固化，蛋白質(zhì)凝固變性從而破壞腫瘤細(xì)胞，同時(shí)，乙醇能使腫瘤血管收縮，使血管壁內(nèi)皮細(xì)胞變性、壞死，繼而導(dǎo)致血栓形成，致腫瘤缺血壞死。然而無水乙醇抗瘤作用僅是一種單純的物理作用，其療效依賴于它在腫瘤中的滲透范圍。由于無水乙醇在腫瘤中滲透能力有限，不可能殺滅全部腫瘤細(xì)胞（尤其對較大的腫瘤效果差），未被乙醇接觸的腫瘤細(xì)胞仍可繼續(xù)生長，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)，這是單純無水乙醇治療腫瘤的主要局限。如果在應(yīng)用無水乙醇凝固壞死大部分腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，于腫瘤局部引入免疫學(xué)機(jī)制參與抗腫瘤，以進(jìn)一步消滅殘存的腫瘤細(xì)胞，可克服單純無水乙醇治療腫瘤的不足，具有重要的臨床意義。研究證明：腫瘤局部有淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤及侵潤細(xì)胞的數(shù)量同療效和預(yù)后呈密切正相關(guān)，腫瘤組織有大量免疫細(xì)胞浸潤的個(gè)體預(yù)后良好。

DNCB(Dinitrochlorobenzen)是一種化學(xué)合成的小分子半抗原，化學(xué)名稱為1氯-2，4二硝基氯苯，簡稱2，4二硝基氯苯。DNCB接觸機(jī)體時(shí)，能與機(jī)體蛋白質(zhì)結(jié)合形成完全抗原，該完全抗原具有極強(qiáng)的免疫原性，能誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)大的遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed-type?hypersensitivity，DTH；也稱IV型超敏反應(yīng)），表現(xiàn)為DNCB致敏過的機(jī)體再次接觸DNCB時(shí)，DNCB接觸局部有大量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞侵潤，伴有IL-2，IFN-γ，TNF-α，IL-3，GM-CSF，MCP-1等多種細(xì)胞因子的釋放，其作用類似于卡介苗（BCG）。DNCB的丙酮溶液或制劑早已用于臨床檢測和治療中。DNCB皮膚斑貼試驗(yàn)用于測定機(jī)體細(xì)胞免疫；DNCB用于臨床治療的疾病主要包括：黑色素瘤等皮膚癌及其它惡性腫瘤皮膚轉(zhuǎn)移癌；皮膚病毒性疣；斑禿；HIV感染等，這些治療已取得了肯定或者顯著的療效。

基于DNCB強(qiáng)大的誘導(dǎo)DTH能力，DNCB制劑治療皮膚腫瘤等疾病已有20-30年的時(shí)間，均取得顯著或肯定療效。但這些臨床實(shí)踐及研究中一般將DNCB溶于丙酮制備DNCB/丙酮溶液或制劑進(jìn)行治療，丙酮對機(jī)體有毒性作用，應(yīng)用于臨床治療存在很大風(fēng)險(xiǎn)。目前未見將DNCB溶解于無水乙醇，制成無水乙醇/DNCB制劑用于臨床實(shí)踐的報(bào)道，也未見DNCB/無水乙醇溶液經(jīng)皮穿刺介入治療肝癌的臨床應(yīng)用和研究的報(bào)道。雖然DNCB含苯環(huán)結(jié)構(gòu)，推測其有潛在的致突變性，但臨床應(yīng)用多年，沒有發(fā)現(xiàn)一例因使用DNCB而導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種用于腫瘤治療的新型制劑DNCB/無水乙醇溶液。

本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DNCB/無水乙醇溶液能誘導(dǎo)荷SP2/0腫瘤的小鼠與荷H22肝癌的小鼠的DTH反應(yīng)。DNCB/無水乙醇溶液治療荷SP2/0腫瘤的小鼠與荷H22肝癌的小鼠，其療效顯著優(yōu)于單純無水乙醇治療，具體見實(shí)施例部分的療效實(shí)驗(yàn)部分。

本發(fā)明的腫瘤介入治療的新型制劑DNCB/無水乙醇溶液，其特征在于，由2,4-二硝基氯苯（DNCB）和無水乙醇組成。

所述的腫瘤可以為各種實(shí)體腫瘤，如肝癌和骨髓瘤等深部組織器官腫瘤、以及涂抹或注射治療黑色素瘤等皮膚腫瘤。還可以是尖銳濕疣等性傳染性疣/瘤皮膚疾病。

所述的腫瘤治療的新型制劑DNCB/無水乙醇溶液，包括致敏用制劑和治療用制劑，所述的致敏用制劑是由2,4-二硝基氯苯和無水乙醇按照20～40mg：1ml混合而成，所述的治療用制劑是由2,4-二硝基氯苯和無水乙醇按照1～5mg：1ml混合而成。進(jìn)一步優(yōu)選所述的致敏用制劑是由2,4-二硝基氯苯和無水乙醇按照40mg：1ml混合而成，所述的治療用制劑是由2,4-二硝基氯苯和無水乙醇按照1mg：1ml混合而成。

本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供DNCB/無水乙醇溶液在制備腫瘤治療藥物中的應(yīng)用，所述的DNCB/無水乙醇溶液是由2,4-二硝基氯苯和無水乙醇組成。

所述的腫瘤可以為各種實(shí)體腫瘤，如肝癌和骨髓瘤等深部組織器官腫瘤、以及涂抹或注射治療黑色素瘤等皮膚腫瘤。還可以是尖銳濕疣等性傳染性疣/瘤皮膚疾病。