[發明專利]格列吡嗪在制備治療腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310549340.5
• 申請日: 2013-11-07
• 公開（公告）號: CN103622975A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 王麗京;亓翠玲;何曉東;章倩倩
• 申請（專利權）人: 廣東藥學院
• 主分類號: A61K31/64
• 分類號: A61K31/64;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 鄭瑩

技術領域

本發明涉及格列吡嗪的新用途，具體涉及格列吡嗪在制備治療腫瘤藥物中的應用。

背景技術

格列吡嗪（Glipizide），化學名為1-環己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，結構式為：????????????????????????????????????????????????。格列吡嗪是已公開的化合物，主要用于治療非胰島素依賴型（Ⅱ）型糖尿病，為第二代磺脲類口服降血糖藥。

磺脲類化合物自從20世紀50年代起就在臨床上用于治療Ⅱ型糖尿病。它們與胰島β細胞表面的磺脲類藥物受體結合，引發鉀離子通道的閉合阻止鉀離子從細胞質流出，同時開啟電壓敏感性的鈣離子通道，增大胞外鈣離子的內流，促進胰島素向胞外分泌和釋放，使外周組織對于胰島素的敏感性增加，減少肝臟糖原的降解。磺脲類和格列奈類衍生物甲磺丁脲、氯磺丙脲等，都有刺激胰島β細胞分泌胰島素的作用。但是糖尿病伴有的高血糖和異常的葡萄糖代謝在癌癥形成過程中也有間接的關系，如糖分解代謝產生的丙酮酸鹽和乳酸鹽可以誘導低氧誘導因子1（HIF-1）的表達，上調血管內皮生長因子（VEGF）進而誘導血管新生；糖代謝中的甘油三磷酸脫氫酶（GAPDH）與腫瘤的形成也有關；高血糖癥可激活胰島素樣生長因子和NF-kB轉錄因子家族；有氧糖酵解可產生各種生長因子、致癌基因和信號分子，并抑制腫瘤抑制因子發揮作用等等。但是，目前為止尚無明確的信息可以證實血糖的升高是否能誘發癌癥。

目前沒有任何有關格列吡嗪具有抗血管生成作用的報道，更沒有該化合物在抗腫瘤藥物中應用的報道。

惡性腫瘤是威脅人類健康的主要疾病，根據世界衛生組織WHO統計，全世界有3/5的人死于癌癥、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系統疾病這4?大類疾病，而癌癥則是最主要的死因之一。腫瘤的生長、侵襲和轉移與腫瘤血管生成具有密切的關系，抑制腫瘤血管生成、切斷腫瘤細胞的營養供應和轉移途徑的研究逐漸成為近年研究腫瘤治療的熱點。那么以腫瘤血管生成為靶點，開發有效抑制腫瘤血管生成的藥物是治療腫瘤的有效手段之一。

發明內容

本發明的目的在于提供格列吡嗪在制備治療腫瘤藥物中的應用。

本發明所采取的技術方案是：

格列吡嗪在制備治療腫瘤藥物中的應用。

本發明的有益效果是：

本發明證明格列吡嗪具有抑制腫瘤血管生成和腫瘤增殖的作用，從而抑制腫瘤的生長和轉移，達到治療腫瘤的效果，而且格列吡嗪已經在臨床用于治療二型糖尿病，安全可靠，是一種有開發前景的治療腫瘤的藥物。

附圖說明

圖1為格列吡嗪（Glipizide）抑制CAM和YSM血管生成圖，A表示CAM分別在DMSO、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL的格列吡嗪處理下的血管生成情況，B是對A中各種處理下的CAM血管數目的定量統計，C表示YSM分別在DMSO和不同濃度格列吡嗪的處理下的血管生成情況，D為YSM分別在不同濃度格列吡嗪處理下的血管密度為DMSO處理下的百分數，E為YSM分別在DMSO和不同濃度格列吡嗪的處理24h后的血管數統計；

圖2為格列吡嗪（Glipizide）抑制MMTV-?PyMT轉基因小鼠自發乳腺癌的生長和轉移圖，A、B、C分別為乳腺癌在格列吡嗪和對照DMSO治療下的體積、重量和肺轉移結節數，D小鼠乳腺癌組織分別在格列吡嗪和對照DMSO治療下的血管密度圖，E是對D中乳腺癌組織血管密度的定量統計，F為MMTV-PyMT小鼠分別在格列吡嗪和對照DMSO治療下的腫瘤細胞，G是對F中腫瘤細胞的定量統計；

圖3為格列吡嗪（Glipizide）抑制乳腺癌細胞4T1皮下移植瘤的生長和轉移圖，A、B、C分別為4T1腫瘤在格列吡嗪和對照DMSO治療下的體積、重量和肺轉移結節數，D為小鼠4T1腫瘤組織分別在格列吡嗪和對照DMSO治療下的血管密度圖，E是對D中4T1腫瘤組織血管密度的定量統計，F為4T1腫瘤分別在格列吡嗪和對照DMSO治療下的腫瘤細胞，G是對F中腫瘤細胞的定量統計。

具體實施方式

下面結合具體的實驗說明格列吡嗪對腫瘤血管生成、腫瘤生長和轉移的抑制作用。采用目前研究血管形成最常用的體內測定模型—雞胚絨毛尿囊膜（CAM）和卵黃囊膜（YSM）模型，首先，利用該兩種模型初步檢測了格列吡嗪具有抑制血管生成的作用，再通過后續實驗驗證格列吡嗪對腫瘤血管形成和細胞增殖具有抑制作用，進而抑制腫瘤的生長和轉移。實驗中所述的格列吡嗪均購自Sigma公司。

一、格列吡嗪抑制雞胚絨毛尿囊膜（CAM）血管生成