[發(fā)明專利]一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310548157.3
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103553910A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王利明;夏秋景;陳潔
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州誠和醫(yī)藥化學(xué)有限公司
• 主分類號: C07C65/21
• 分類號: C07C65/21;C07C51/367
• 代理公司: 上海卓陽知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 金重慶

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是關(guān)于一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法。

背景技術(shù)

鄰乙氧基苯甲酸是合成治療ED藥物（萬艾可）的一種重要的中間體，該中間體合成國內(nèi)外相關(guān)報道較多，典型的有以下兩種，一種用鄰氯苯甲酸醚化，該方法原料成本高，且需高溫高壓操作難度大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，另一種方法先將水楊酸酯化后再經(jīng)醚化再堿解得該產(chǎn)品，該方法合成成本高，反應(yīng)條件不易控制，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：一種用水楊酸合成鄰乙氧基苯甲酸的方法，將水楊酸、丙酮、氫氧化鉀加入反應(yīng)瓶，室溫攪拌滴加溴乙烷，升溫回流9～15小時，減壓回收丙酮，加入水及液堿，再升溫回流2～4小時，冷卻至室溫，用冰酸酸調(diào)PH＝3～4，再冷卻到1℃-15℃，抽濾分離，水洗，真空干燥得到鄰乙氧基苯甲酸，其中水楊酸：氫氧化鉀：溴乙烷：液堿這四種物質(zhì)摩爾比為1：2.0～2.5：2.1～2.5：1.5。

所述，水楊酸：氫氧化鉀：溴乙烷：液堿這四種物質(zhì)摩爾比為1：2.5：2.5：1.5。

所述的水楊酸0.72mol，丙酮900ml，氫氧化鉀1.80mol加入反應(yīng)瓶中。

本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明采用水楊酸為原料，丙酮作溶劑，氫氧化鉀作縛酸劑，溴乙烷作乙基化劑首先生成鄰乙氧基苯甲酸乙酯，然后蒸除溶劑，再加入適量的氫氧化鈉水溶液升溫水解，得鄰乙氧基苯甲酸鹽水溶液，用冰醋酸酸化至PH＝3～4，分離后得鄰乙氧基苯甲酸。該方法工藝簡單，操作方便，原材料成本低，收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面對本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

將水楊酸50g(0.36mol)，丙酮500ml加入反應(yīng)瓶，控溫小于40℃加入研細(xì)的氫氧化鉀固體（90%）42.6克（0.76mol），加完升溫在回流狀態(tài)下保溫3小時，冷卻至20℃，慢慢滴加86g（0.79mol）溴乙烷，溴乙烷滴加完畢，升溫至回流，保持回流狀態(tài)保溫10小時，保溫結(jié)束減壓回收丙酮，丙酮回收結(jié)束，加入300ml水，50克30%液堿（即液態(tài)狀的氫氧化鈉）（0.38mol）升溫至90℃，并在此溫度下保溫2小時，保溫結(jié)束冷卻至30～35℃，在此溫度下緩慢滴加冰醋酸，控制反應(yīng)液滴加至PH＝3～4，此時有大量固體析出，進(jìn)一步冷卻到14℃，抽濾，水洗滌后真空干燥，得鄰乙氧基苯甲酸53.3g（0.32mol），收率89.10%，純度99.33%（GC,條件儀器：GC-9790氣相色譜；FID檢測器；色譜柱型號：DM-5，30m?0.25mmID?0.25um，GC檢測條件：檢測器：FID載氣：氮?dú)?；載氣流量：0.10Mpa；柱溫：230℃；進(jìn)樣溫度：260℃?；檢測溫度：270℃；樣品濃度1.0g/10ml丙酮溶解；進(jìn)樣量：2ul）。

實(shí)施例2

將水楊酸65g(0.47mol)，丙酮400ml加入反應(yīng)瓶，控溫小于40℃加入研細(xì)的氫氧化鉀固體（90%）67.3克（1.08mol），加完升溫在回流狀態(tài)下保溫3小時，冷卻至20℃，慢慢滴加117.8g（1.08mol）溴乙烷，溴乙烷滴加完畢，升溫至回流，保持回流狀態(tài)保溫12小時，保溫結(jié)束減壓回收丙酮，丙酮回收結(jié)束，加入500ml水，62.7克30%液堿（即液態(tài)狀的氫氧化鈉）（0.47mol）升溫至90℃，并在此溫度下保溫3小時，保溫結(jié)束冷卻至30～35℃，在此溫度下緩慢滴加冰醋酸，控制反應(yīng)液滴加至PH＝3～4，此時有大量固體析出，進(jìn)一步冷卻到10℃，抽濾，水洗滌后真空干燥，得鄰乙氧基苯甲酸71.3g（0.43），收率91.24%，純度99.41%（GC,條件儀器：GC-9790氣相色譜；FID檢測器；色譜柱型號：DM-5，30m?0.25mmID?0.25um，GC檢測條件：檢測器：FID載氣：氮?dú)?；載氣流量：0.10Mpa；柱溫：230℃；進(jìn)樣溫度：260℃?；檢測溫度：270℃；樣品濃度1.0g/10ml丙酮溶解；進(jìn)樣量：2ul）。

實(shí)施例3