[發明專利]一種新的鏈霉倍半萜三醇A及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310545938.7
• 申請日: 2013-11-06
• 公開（公告）號: CN103626636A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 楊獻文;彭坤;李蘇梅;張改云;李潔;林秀萍;劉永宏
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所
• 主分類號: C07C35/44
• 分類號: C07C35/44;C12P7/02;A61K31/047;A61P29/00
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

技術領域：

本發明屬于天然產物領域，具體涉及一個新穎結構的鏈霉倍半萜三醇類化合物及其制備方法和應用。

背景技術：

天然產物一直都是各類藥物研發的重要源泉。目前，從海洋微生物，特別是從海洋放線菌中，獲得新穎骨架的活性次生代謝產物已逐漸成為天然藥物研究的重要方向。

發明內容：

本發明的第一個目的是提供一種具有抗炎活性的新骨架的倍半萜三醇類化合物-鏈霉倍半萜三醇（strepsesquitriol）A或其藥用鹽。

本發明的鏈霉倍半萜三醇A或其藥用鹽，其結構如式（I）所示：

本發明的第二個目的是在于提供一種上述鏈霉倍半萜三醇A的制備方法，其特征在于，所述的鏈霉倍半萜三醇A是從鏈霉菌Streptomyces?sp.SCSIO10355的發酵培養物中分離得到的。

優選，具體通過以下方法制備：

（a）制備鏈霉菌Streptomyces?sp.SCSIO10355的發酵培養物；

（b）將發酵培養物的發酵液和菌絲體分離，發酵液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液濃縮后得到浸膏A；菌絲體先用乙醇浸提，乙醇浸提液回收乙醇后剩余水混合液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液濃縮后得到浸膏B，將浸膏A和浸膏B合并，得到粗提物；

（c）粗提物經中壓反相硅膠柱層析，以水-甲醇為洗脫劑，從體積比100:0梯度洗脫至0:100，收集水-甲醇體積比為1:1洗脫的餾分；將該餾分進行凝膠柱層析純化處理，洗脫系統為氯仿-甲醇體積比1:1，洗脫部分最后用薄層制備色譜法，展開劑為氯仿-丙酮體積比10:1，進行純化后得到鏈霉倍半萜三醇A；

所述的（a）步驟的制備鏈霉菌Streptomyces?sp.SCSIO10355的發酵培養物優選通過以下方法制備：將活化的鏈霉菌Streptomyces?sp.SCSIO10355接入種子培養基中，28℃，200rpm，培養72h制得種子液，將種子液以體積百分比10%的接種量接入到發酵培養基中，28℃，180rpm，振蕩培養10d，而制得發酵培養物，所述的種子培養基和發酵培養基的配方都為每升培養基中含有：可溶性淀粉15g，豆粉5g，蛋白胨15g,甘油15g，CaCO₃2g，粗海鹽30g，余量為水，pH7.4。

本發明的第三個目的在于提供鏈霉菌Streptomyces?sp.SCSIO10355在制備上述鏈霉倍半萜三醇A中的應用。

本發明通過實驗發現化合物鏈霉倍半萜三醇A對LPS誘導的TNFα的生成具有較強的抑制作用，在濃度為100μM時，其抑制率為35.4%，在相同濃度下，對RAW264.7細胞無細胞毒活性，因此可望開發成為無毒的抗炎新藥。

因此，本發明的第四個目的是提供鏈霉倍半萜三醇A在制備抗炎藥物中的應用。

本發明的第五個目的是提供一種抗炎藥物，其特征在于，含有有效量的作為活性成份的鏈霉倍半萜三醇A，和藥學上可以接受的載體。

綜上可知，本發明的鏈霉菌Streptomyces?sp.SCSIO10355能夠產生具有抗炎活性的新穎倍半萜三醇結構化合物-鏈霉倍半萜三醇A，該化合物對LPS誘導的TNFα的生成具有較強的抑制作用，因此能夠用于制備抗炎藥物，為開發高效、低毒的抗炎藥物提供了理想的侯選化合物。

在對海洋放線菌的次級代謝產物的研究過程中，我們分離得到一個新穎骨架的倍半萜三醇類化合物-鏈霉倍半萜三醇（strepsesquitriol）A，該化合物具有罕見的籠狀螺環（spiro-caged）結構，且具有很強的抗炎作用，且在有效劑量下，未發現有細胞毒性。因此是開發成為結構新穎、活性高效的抗炎藥物的理想侯選化合物。

本發明的深海放線菌鏈霉菌Streptomyces?sp.SCSIO10355于2013年8月12日保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心（CGMCC），地址：北京市朝陽區北辰西路1號院3號中國科學院微生物研究所，保藏編號為：CGMCC?No.4.7120。

附圖說明：

圖1是鏈霉倍半萜三醇（strepsesquitriol）A關鍵的1H–1H?COSY(加粗線)和HMBC(箭頭)相關（所用溶劑左為CD₃OD，右為DMSO-d₆）；

圖2是鏈霉倍半萜三醇（strepsesquitriol）A關鍵的NOESY相關。

具體實施方式：