[發明專利]一種分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201310545115.4
• 申請日: 2013-11-07
• 公開（公告）號: CN103554116A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 薛金萍;張鳳玲;周曉琴;張明俊
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61P35/00;A61K31/138
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

1.一種分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物，其化學結構式如式(A)或(B)所示：

（A）

(B?)；

其中M為具有閉殼層電子結構的離子，n=?0-10；通式（A）為α位單取代他莫昔芬-酞菁軛合物，通式（B）為β位單取代他莫昔芬-酞菁軛合物。

2.一種制備如權利要求1所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的方法，其特征在于：包括以下步驟：?

（1）化合物1和化合物2為起始物，在K₂CO₃和乙腈條件下反應，過硅膠柱得到化合物3；

（2）以化合物3和3-硝基鄰苯二甲腈或4-硝基鄰苯二甲腈為起始物在K₂CO₃和乙腈條件下反應，過硅膠柱得到化合物4a或化合物4b；

（3）以化合物4a或化合物4b和正戊醇、鄰苯二甲腈及具有閉殼層電子結構的原子的鹽類化合物為起始物，在1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯催化下反應，過硅膠柱得到所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物（A）或?(?B)；

其中化合物1如式(I)所示；化合物2如式(II)所示，n=?0-10；化合物3如式(III)所示，n=?0-10；化合物4a為式(IV)化合物，n=?0-10，化合物4b為式(V)化合物，n=?0-10；

（I）；

(II)；

(III)；

(IV)；

(V)。

3.根據權利要求2所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的制備方法，其特征在于：步驟（1）的制備過程包括：將化合物1和化合物2按摩爾比為1:1-10加入乙腈中，待兩者都溶解后，加入化合物1摩爾量2-9倍的K₂CO₃，于氮氣保護下回流反應6-24?h；待反應結束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗產品，隨后以二氯甲烷-甲醇為洗脫劑，過硅膠柱分離得到化合物3。

4.根據權利要求2所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的制備方法，其特征在于：步驟（2）的制備過程包括：將化合物3和3-硝基鄰苯二甲腈或4-硝基鄰苯二甲腈按摩爾比為1-4:1加入到乙腈中，等兩者溶解后，加入硝基鄰苯二甲腈摩爾量2-9倍的K₂CO₃中，于氮氣保護下回流反應6-24?h；反應結束后，旋干乙腈，后用二氯甲烷萃取粗產品，接著以二氯甲烷-甲醇為洗脫劑，過硅膠柱分離得到化合物4a?或者4b。

5.根據權利要求2所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的制備方法，其特征在于：步驟（3）的制備過程包括：在反應容器中依次加入化合物4a或者4b，相對應加入4a或4b摩爾量3-12倍的鄰苯二甲腈和正戊醇，氮氣保護下，待反應物溶解后，接著加入目標產物所需的相應的具有閉殼層電子結構的離子的鹽類化合物，加入量為4a或4b摩爾量的3-6倍，攪拌至溶解后加入0.5-1?ml的環化催化劑1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，恒溫150?℃，回流反應3-24?h，反應結束后，減壓旋蒸除去正戊醇，以二氯甲烷-甲醇為洗脫劑，過硅膠柱，經旋轉蒸發干，得到所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物。

6.如權利要求1、2或5所述的的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的制備方法，其特征在于所述具有閉殼層電子結構的離子為Zn（Ⅱ）、Al（Ⅲ）、Ge（Ⅳ）、Ga（Ⅲ）、Si（Ⅳ）、Sn（Ⅳ）或In（Ⅲ）。

7.如權利要求2、5所述的的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物的制備方法，其特征在于所述具有閉殼層電子結構的離子的鹽類化合物為其醋酸鹽，碳酸鹽，硫酸鹽或氯化物。

8.如權利要求1所述的分子靶向抗癌光敏劑他莫昔芬-酞菁軛合物在制備靶向治療乳腺癌藥物及光動力治療用的光敏劑藥物中的應用。