[發明專利]（S）-奧拉西坦晶型III的制備方法

有效

• 申請號: 201310544800.5
• 申請日: 2013-11-06
• 公開（公告）號: CN103553999A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明涉及醫藥領域，確切的說涉及一種制備方法，具體的說涉及左旋奧拉西坦晶型III的制備方法。

背景技術

奧拉西坦(Oxiracetam)，CAS號為62613-82-5，為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術后)、顱內感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。奧拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小。有報道顯示，奧拉西坦的左旋體比右旋活性高。

專利CN102050774A報道了一種奧拉西坦化合物的精制方法；專利CN101121688A公開了一種奧拉西坦的改進方法；專利CN101575309A、CN101367757、CN101575309分別公開了(S)-奧拉西坦的合成方法。專利CN102249975A公開了(S)-奧拉西坦晶型I及其制備方法。專利CN102351770B公開了一種奧拉西坦二水晶型。專利WO2013／020391A1公開了S-奧拉西坦晶型II和制備方法。

研發人員偶然發現，(S)-奧拉西坦除了已經公布的晶型I和晶型II外，還存在另一種新晶型。本發明所稱晶型I為已中國專利CN102249975A公開的“(S)_4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I及其制備方法和用途”中的晶型，所稱晶型II為已公開的中國專利CN102558013A“(S)_4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II及其制備方法”中公開的晶型。

對于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的特性，如化學穩定性、熔點、表觀溶解度、溶解速率和密度等。這些性質可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產，并且會影響制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。在藥物的多晶型制成的固體制劑中，溶解度直接影響著生物利用度，通常，溶解度大的藥品，生物利用度會更高。因此，藥物的多晶型都與藥物制劑的質量、安全性和有效性具有重要的意義。

發明內容

本發明提供了一種(S)-奧拉西坦晶型III的制備方法，本發明的完整特性如下文所述，但是為了方便起見，將所發現的(S)-奧拉西坦新晶型稱為“晶型III”。該方法簡單、成本低廉，制得的(S)-奧拉西坦晶型III純度高、雜質含量低。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

(S)-奧拉西坦晶型III的制備方法，采用凍干方式制備，按以下方法制得：

將(S)-奧拉西坦以5mg／mL-30mg／mL溶解在水中制成水溶液，放入-18℃～-20℃的冰箱中冷凍2.5-4小時，然后取出放入-70℃-85℃冰箱中進行預凍8-10個小時，再放入真空冷凍干燥機中進行凍干，得到(S)-奧拉西坦新晶型III。(S)-奧拉西坦水中溶解范圍優選10mg／mL-20mg／mL。真空冷凍干燥機中進行凍干時間優選12-72小時。所述反應原料及試劑均為市售產品。

發明人在研發中偶然發現，(S)-奧拉西坦通過凍干的方式得到奧拉西坦晶型III，但是冷凍干燥過程中，水溶液中(S)-奧拉西坦的溶解情況存在很大的講究，得到的(S)-奧拉西坦晶型存在很大的差異。隨著(S)-奧拉西坦在水中的溶解度升高，冷凍干燥得到的(S)-奧拉西坦的晶型會純度越來越低。

為了進一步提高晶型III的收率與純度，優選如下方式制得的(S)-奧拉西坦：

(S)-奧拉西坦

先將S-4-氨基-3-羥基丁酸與5～20倍重量的乙醇混合，然后加入氯化亞砜在0～60℃下反應1～5小時，S-4-氨基-3-羥基丁酸與氯化亞砜摩爾比為1：1.5～1.65；獲得含有中間體I的醇溶液，然后從含有中間體I的醇溶液中收集中間體I。

將從步驟(1)獲得的中間體I，在S-4-氨基-3-羥基丁酸的10-15重量倍的四氫呋喃溶劑中與鹵代乙酸酯在三乙胺或二甲基吡啶堿存在下催化反應5～10小時，反應溫度為0～60℃，然后收集獲得中間體II；中間體I與鹵代乙酸酯的摩爾比為：1：1～3，中間體I與所述堿催化劑的摩爾比為：1：2～3。