[發明專利]（S）-奧拉西坦晶型III的制備方法有效

申請號：	201310544263.4	申請日：	2013-11-06
公開（公告）號：	CN103553998A	公開（公告）日：	2014-02-05
發明（設計）人：	葉雷	申請（專利權）人：	重慶潤澤醫藥有限公司
主分類號：	C07D207/273	分類號：	C07D207/273
代理公司：	重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209	代理人：	周韶紅
地址：	400042***	國省代碼：	重慶;85
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摘要：
搜索關鍵詞：	奧拉西坦晶型 iii 制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及醫藥領域，確切的說涉及一種制備方法，具體的說涉及左旋奧拉西坦晶型III的制備方法。

背景技術

奧拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術后)、顱內感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小。有報道顯示，奧拉西坦的左旋體比右旋活性高。

專利CN102050774A報道了一種奧拉西坦化合物的精制方法；專利CN101121688A公開了一種奧拉西坦的改進方法；專利CN101575309A、CN101367757、CN101575309分別公開了(S)-奧拉西坦的合成方法。專利CN102249975A公開了(S)-奧拉西坦晶型I及其制備方法。專利CN102351770B公開了一種奧拉西坦二水晶型。專利WO2013/020391A1公開了S-奧拉西坦晶型II和制備方法。

研發人員偶然發現，(S)-奧拉西坦除了已經公布的晶型I和晶型II外，還存在另一種新晶型。

本發明所稱晶型I為已中國專利CN102249975A公開的“(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型I及其制備方法和用途”中的晶型，所稱晶型II為已公開的中國專利CN102558013A“(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II及其制備方法”中公開的晶型。

對于藥物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的特性，如化學穩定性、熔點、表觀溶解度、溶解速率和密度等。這些性質可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產，并且會影響制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。在藥物的多晶型制成的固體制劑中，溶解度直接影響著生物利用度，通常，溶解度大的藥品，生物利用度會更高。因此，藥物的多晶型都與藥物制劑的質量、安全性和有效性具有重要的意義。

發明內容

本發明提供了(S)-奧拉西坦晶型III的制備方法，本發明的完整特性如下文所述，但是為了方便起見，將所發現的(S)-奧拉西坦新晶型稱為“晶型III”。該方法簡單、成本低廉，制得的(S)-奧拉西坦晶型III純度高、雜質含量低。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

(S)-奧拉西坦晶型III的制備方法，采用降溫冷卻方式制備，按以下方法制得：

(1).將(S)-奧拉西坦以5mg/mL-50mg/mL溶解在仲丁醇溶劑中，不斷攪拌，40℃～80℃加熱溶解，過濾，形成過飽和溶液；

(2).將步驟(1)得到的過飽和溶液密封放置在-17℃～-21℃的低溫環境中冷卻結晶，得到無色塊狀晶體，為(S)-奧拉西坦新晶型III。

在上述步驟(2)中，晶體大約在24小時-36小時時達到平衡，之后不再析出。所述加熱溶解的溫度優選40℃～50℃。低溫環境優選-18℃～-20℃。

所述反應原料及試劑均為市售產品。

為了進一步提高晶型III的收率與純度，優選如下方式制得的(S)-奧拉西坦：

中間體II????????????????????????????????????????????中間體III

(S)-奧拉西坦

先將S-4-氨基-3-羥基丁酸與5～20倍重量的乙醇混合，然后加入氯化亞砜在0～60℃下反應1～5小時，S-4-氨基-3-羥基丁酸與氯化亞砜摩爾比為1：1.5～1.65；獲得含有中間體I的醇溶液，然后從含有中間體I的醇溶液中收集中間體I。