[發(fā)明專利]水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310542476.3
• 申請日: 2013-11-04
• 公開（公告）號: CN103536931A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龔向東;張旺;蘇訊;施翔;刁國旺
• 申請（專利權(quán)）人: 揚(yáng)州大學(xué)
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/7052;A61P31/04
• 代理公司: 揚(yáng)州市錦江專利事務(wù)所 32106
• 代理人: 江平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及超分子藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及阿奇霉素制品的生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

超分子包合物一般是指兩個或兩個以上分子通過非共價鍵力形成的集合體。依據(jù)超分子的概念，在一定程度上可將無機(jī)絡(luò)合物和有機(jī)絡(luò)合物統(tǒng)歸為“超分子”。

超分子藥物化學(xué)是超分子化學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的新發(fā)展，該領(lǐng)域發(fā)展迅速，是一個充滿活力的新興交叉學(xué)科領(lǐng)域，并正在逐漸變成一個相對獨(dú)立的研究領(lǐng)域。迄今已有許多兩個或兩個以上分子通過非共價鍵力形成的超分子化學(xué)藥物應(yīng)用于臨床。超分子化學(xué)藥物可具有良好的安全性、低毒性、藥物靶向性強(qiáng)、高生物利用度、生物相容性好、不良反應(yīng)少、多藥耐藥性小、高療效以及其開發(fā)成本低、周期短、成功可能性大等諸多優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注，顯示出超分子化學(xué)藥物具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

環(huán)糊精（Cyclodextrins,?CD）是由芽孢桿菌屬（Bacillus）的某些種產(chǎn)生的葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（CGTase）作用于淀粉而生成的一類環(huán)狀低聚糖，最早由?Villers?在?1891?年首次發(fā)現(xiàn)。環(huán)糊精最突出的一個特性是具有一個環(huán)外親水、環(huán)內(nèi)疏水的桶狀空腔。環(huán)糊精的這種特征結(jié)構(gòu)使其具有很多特別的性能,能與范圍極其廣泛的各類客體,?比如有機(jī)分子、無機(jī)離子、配合物甚至惰性氣體,?通過分子間相互作用形成主-客體包合物，從而對客體具有屏蔽、控制釋放、活性保護(hù)等功能，因而廣泛應(yīng)用到食品和醫(yī)藥領(lǐng)域。

阿奇霉素（Azitromycin）是三代大環(huán)內(nèi)醋類抗生素，最初由南斯拉夫sourPIiva公司研制成功，并率先在該國上市。目前國內(nèi)上市的劑型有片劑、顆粒劑、干混懸液、干糖漿以及注射劑等。阿奇霉素的抗菌譜與紅霉素相似，但抗菌及抗肺炎支原體作用比紅霉素強(qiáng)。由于阿奇霉素不需要作過敏試驗(yàn)，因此比青霉素和頭孢類藥物使用方便又安全。同時，阿奇霉素還可以作為兒童用藥，比喹諾酮類用藥人群廣，使用量大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于針對阿奇霉素難溶于水的問題，提出一種以聚β環(huán)糊精包合物的水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物。

本發(fā)明特征是：在聚β環(huán)糊精的環(huán)內(nèi)連接阿奇霉素，包合物在水中的溶解度為5～8g/L，在包合物中阿奇霉素的質(zhì)量百分為30%～50%。

本發(fā)明水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物具有良好的水溶性，克服了原來阿奇霉素本身難溶于水的缺陷，不但可以使阿奇霉素易溶于水，而且不會破壞阿奇霉素自身的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明還提出以上包合物的制備方法：先將阿奇霉素和聚β環(huán)糊精混合進(jìn)行物理研磨，然后以水作溶劑，在磁力攪拌下合成水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物。

具體包括以下步驟：

1）將阿奇霉素和聚β環(huán)糊精混合研磨至混合均勻；

2）在研磨后的混合物中加入蒸餾水，常溫下以100～150?轉(zhuǎn)/分鐘的速度進(jìn)行磁力攪拌，得到阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的水溶液；

3）將阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的水溶液離心分層，取上清液；

4）將上清液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、真空干燥后，取得水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物。

本發(fā)明的合成方法操作簡便，條件易控，利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

所述步驟3）中的離心轉(zhuǎn)速為6000?轉(zhuǎn)/分鐘。該轉(zhuǎn)速的優(yōu)點(diǎn)在于可以把過量的阿奇霉素分離出來，得到穩(wěn)定的阿奇霉素包合物的水溶液。?

所述步驟?4）中真空干燥的溫度為60～70?℃，真空度為2000～4000?Pa。該真空干燥條件的優(yōu)點(diǎn)在于在真空的條件下干燥可以加快樣品的干燥速度，溫度設(shè)置在50～70℃之間可以確保包合物不會因?yàn)闇囟冗^高而被破壞。?

所述阿奇霉素和聚β環(huán)糊精混合質(zhì)量比為1:1。該混合比例的目的在于使阿奇霉素過量，溶解于水中后把過量的阿奇霉素離心除去，可以得到純度較高的包合物水溶液。?

所述步驟2）中，研磨后的混合物與蒸餾水的混合質(zhì)量比為1:25。該比例的意義在于可以使混合物穩(wěn)定的分散在蒸餾水中，最終得到穩(wěn)定的包合物的水溶液。?

附圖說明

圖1為本發(fā)明制備的包合物水溶液的數(shù)碼照片圖。

圖2為本發(fā)明制備的包合物的核磁氫譜圖。

圖3為本發(fā)明制備的包合物的紅外光譜圖。

具體實(shí)施方式

一、制備的水溶性阿奇霉素/聚β環(huán)糊精超分子包合物實(shí)驗(yàn)方法如下:

1、制備水溶性的β環(huán)糊精聚合物，即β-CDP：