[發明專利]可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法

有效

• 申請號: 201310538314.2
• 申請日: 2013-11-05
• 公開（公告）號: CN103550139A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 趙鵬;鄧翠君;林超;文學軍;呂立夏
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K45/00;A61K47/36;A61K47/34;A61P3/10;C08G81/00;C08B37/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術領域

本發明屬于生物醫學工程領域，具體涉及一種可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法。

背景技術

糖尿病是血中胰島素絕對或相對不足，導致血糖過高，出現糖尿，進而引起脂肪和蛋白質代謝紊亂的一種常見的內分泌代謝性疾病。由于改革開放，國民生活方式及飲食結構發生改變，2000年以來，中國糖尿病的發病進入了快速增長期，每天都有數以萬計的人成為糖尿病患者，約有4000人死于由糖尿病引起的各種并發癥。糖尿病已成為國人健康一大重要殺手，且發病趨于年輕化，這于個人，家庭及國家都是巨大的負擔。糖尿病的治療通常是先用單藥控制血糖，單藥控制失效后，雙藥或者多藥聯合應用降血糖，多藥聯合應用失效后，患者只能通過長期注射胰島素控制血糖，避免病情惡化，產生致命的并發癥，但是長期注射胰島素產生巨大的副作用。低血糖是注射胰島素的最重要副作用，其次為全身性過敏反應，體重增加，脂肪組織增生，肝功能損害及胰島素抗藥性，嚴重者可危及患者生命。糖尿病患者多為老年人，由于糖尿病合并其他臟器功能減退或器官疾病，對低血糖反應不敏感，而低血糖往往容易出現暈厥，老年人一旦暈厥摔倒就很可能造成嚴重后果甚至死亡。非胰島素依賴性糖尿病患者需每天服藥，不服藥沒有明顯的不適感，所以很多患者經常忘記按時服藥。胰島素依賴性的糖尿病患者，需要終生每天注射胰島素，易造成注射部位硬化，及皮膚萎縮。糖尿病中維持穩定的血糖水平很重要，通常有一些患者由于某些原因忘記注射胰島素，或者由于注射的痛苦而沒有堅持每天注射胰島素，這對穩定血糖非常不利，時高時低的血糖比略超過正常水平的血糖危害還大。本發明利用水凝膠的生物相容性及生物可降解性，用其作為基體與降血糖藥物混合注射，在體內生理環境刺激下自固化成膠，將降血糖藥物長期保存于體內，隨著水凝膠在體內的緩慢降解可達到長期定量釋放降血糖藥物穩定血糖水平的目的，避免了每天服用降血糖藥物的麻煩或者注射胰島素產生的不良反應，增強患者的治療依從性，減輕了患者的痛苦和精神負擔。

綜上所述，現有文獻的報導中，尚未有關于本發明中所述的以葡聚糖及PEG為主要原料，化學修飾后得到其衍生物，通過Diels-Alder反應得到成膠時間可控的自固化水凝膠材料，并在此水凝膠材料上負載降血糖藥物，得到具有長期緩釋降血糖藥物的體內生理環境刺激下原位自固化成膠的生物可降解的水凝膠注射劑的相關研究報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法。

本發明提出的可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，具體步驟如下：

本發明提出的可注射的自固化降血糖水凝膠的制備方法，具體步驟如下：

??(1)葡聚糖改性：首先將葡聚糖溶于有機溶劑中，在氮氣氣氛下，與氯甲酸對硝基苯酯（PNC）反應制備反應得到活性高的葡聚糖中間體DP，將所得葡聚糖中間體DP與糠胺反應，通過控制葡聚糖側鏈呋喃基團的接枝率，得到不同取代度的帶有呋喃環的葡聚糖衍生物（DF）；葡聚糖與氯甲酸對硝基苯酯的反應投料質量比為6:1-5:2，反應時間為20-25h，反應溫度為20-30℃；

?（2）聚乙二醇改性：順丁烯二酸酐與β-丙氨酸溶于有機溶劑，在室溫、氮氣保護下,反應得到3-馬來酰亞胺基丙酸（NCM），順丁烯二酸酐與β-丙氨酸的投料質量百分比為1:1，反應時間為8-10h。將反應得到的NCM進一步與N-羥基琥珀酰亞胺溶解于有機溶劑中反應，制備得到3-馬來酰亞胺基丙酸羥基琥珀酰亞胺酯（NSM），?NCM和NSM的投料質量比為4:6-6:4，在冰鹽浴中（0℃至﹣5℃）反應30-40分鐘，移走冰鹽浴后室溫下繼續反應2-3h。以反應得到的NSM和端位氨基化的PEG（NH₂-PEG-NH₂）為原料，溶于有機溶劑中，通過控制PEG側鏈馬來酰亞胺基團的接枝率，合成帶有不同分子量的馬來酰亞氨基的PEG衍生物（Mal-PEG-Mal）；NSM與端位氨基化的PEG的投料摩爾比為2:1-1:2，反應時間為20-25h，溫度為20-30℃；