[發明專利]一種苯甲酸阿格列汀的制備方法

在審

• 申請號: 201310533972.2
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN104592195A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 喬德水;李春雷;陳勝;高雪芹
• 申請（專利權）人: 江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司;上海復星醫藥（集團）股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C63/08;C07C51/41
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

1.一種苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，以6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原料，以甲苯為溶劑在堿性條件下與2-氰基芐溴反應得到2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基）芐腈，繼而以異丙醇為溶劑在堿性條件下與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽發生取代反應，反應完全后，加水，調pH值到酸性，萃取，除去大部分二聚體雜質以及殘留原料及其他雜質,碳酸鉀調pH值至堿性，二氯甲烷提取取產品、濃縮得到阿格列汀的粗品，再經過重結晶，除去殘留的二聚體雜質，得到阿格列汀的精制品，最后于苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀,經過重結晶得到高純度的苯甲酸阿格列汀。

2.根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述重結晶得到阿格列汀的精制品的方法是：每克阿格列汀加入到5倍體積的溶劑中，加熱到60℃，全部溶解后，降溫到室溫，然后0℃保存24小時，過濾。

3.根據權利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述0℃析晶過程中要開啟攪拌。

4.根據權利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述析晶過濾后所得固體要用0℃的溶劑淋洗一次。

5.根據權利要求2所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述重結晶得到阿格列汀的精制品中所用溶劑為以下任意一種：甲醇、乙醇、乙酸乙酯與乙醇混合溶劑、異丙醇與甲醇混合溶劑。

6.根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述重結晶得到高純度苯甲酸阿格列汀的方法是：氮氣環境下每克苯甲酸阿格列汀加入20毫升純凈水，70攝氏度加熱攪拌下，使固體全部溶解，停止加熱、攪拌，緩慢冷卻到室溫，再零攝氏度靜止24小時，有固體顆粒析出，過濾、烘干得到高純度苯甲酸阿格列汀。

7.根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基）芐腈與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽取代反應時提供堿性條件所用的試劑為N，N-二異丙基乙胺或三乙胺。

8.根據權利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述合成(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基〕芐腈時各物料的物質的量比例為：2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基）芐腈：（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽：N，N-二異丙基乙胺或三乙胺=1:1.5-2.0:2.0-4.0。

9.根據權利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，所述合成(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基〕芐腈時反應溫度為60-65℃；調酸的pH值范圍是0-1；萃取所用的溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。

10.根據權利要求1-9任一項所述的苯甲酸阿格列汀的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基芐溴反應：

反應瓶中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶和2-氰基芐溴，以甲苯為溶劑，堿性條件下攪拌，加熱到65-75℃之間，反應完全，停止加熱冷卻至室溫，固體析出過濾，得到類白色固體，固體用純凈水攪拌洗滌2次，過濾、鼓風烘干得到2-?（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基）芐腈；

（2）2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基）芐腈與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽取代反應：

反應瓶中加入2-（（6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1（2H）-基）甲基）芐腈和（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽，以異丙醇為溶劑，堿性條件下攪拌，加熱到60-65℃之間，反應完全，停止加熱，加入水，濃鹽酸調pH到0-1，二氯甲烷萃取，除去大部分二聚體雜質以及殘留原料及其他雜質,調pH值到堿性，二氯甲烷萃取中產品，濃縮，重結晶除去二聚體雜質,得到精制品阿格列汀；

（3）與苯甲酸成鹽：

將阿格列汀加入到適量的甲醇中室溫攪拌，待阿格列汀全部溶解后加入1.05倍物質的量的苯甲酸，繼續攪拌，苯甲酸全部溶解后加熱到60-70℃，有大量白色固體析出后，停止加熱，繼續攪拌，降溫到室溫，過濾，烘干得到(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基〕芐腈苯甲酸，即苯甲酸阿格列汀；

（4）高純度苯甲酸阿格列汀的制備：

將所得的苯甲酸阿格列汀按照：每克苯甲酸阿格列汀加入10毫升純凈水，70攝氏度加熱攪拌下，使固體全部溶解，停止加熱、攪拌，緩慢冷卻到室溫，再零攝氏度靜止24小時，有固體顆粒析出，過濾、烘干得到高純度苯甲酸阿格列汀。