[發明專利]甲磺酸達氟沙星長效注射劑制備方法

無效

• 申請號: 201310528304.0
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN103536531A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 王玉萬;潘貞德;戴曉曦;任雅楠;徐飛;沈力
• 申請（專利權）人: 王玉萬
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/4709;A61K47/44;A61K47/26;A61K47/12;A61P31/04
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技術領域

本發明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及將甲磺酸達氟沙星與緩釋載體組合制備具有緩釋作用的長效注射劑。

背景技術

甲磺酸達氟沙星為動物專用的氟喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜殺菌作用，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌、支原體、衣原體均有殺滅作用。目前市售產品有口服制劑(可溶性粉劑)和注射液。注射液溶媒以水為主，活性成份濃度為1％或2.5％，應用該制劑，需每日注射一次，一個療程需連續給藥3-5天。因此，目前市售注射劑存在藥效維持時間短，給藥次數多，并且由于制劑濃度較低，存在給藥體積大等不足。多次注射浪費人力和財力，而且每次注射都引發動物產生不同程度的應激反應，從而影響動物生長。因此開發長效制劑具有減少頻繁給藥次數的優勢，有利于臨床應用，特別是對于放牧的動物來說尤為重要。

專利CN102600075A公開了一種甲磺酸達氟沙星混懸液及制備方法，該制劑為一種以大豆油或棉籽油為介質制備的油懸劑，專利中描述：豬頸部肌注該油懸劑2.5mg／kg?b.w.，有效血藥濃度維持時間可達60小時以上。專利CN101982173B公開了適用于畜禽的甲磺酸達氟沙星-阿莫西林混懸注射液及其制備與應用，該制劑為一種以大豆油為介質制備的油懸劑，藥效維持時間長達48小時。

專利US5747058，US2006／0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝制劑，制劑的緩釋作用主要取決于SAIB的存在，并且制劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證制劑注入體內后在注射部位較快完成膠凝過程的關鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴于親水溶劑的快速釋放，這是該制劑的突出特征。在原位膠凝制劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質類物質，適宜的加入量為1-10％。

專利CN101677952B公開了一種改進的原位膠凝制劑，其特點是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應用，制劑中SAIB適宜含量為45-85％，PLGA含量為15-45％，改進的制劑同樣選擇與水混溶或溶于水的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。

目前市售產品和專利公開的獸用油質注射劑，多數是以植物油為介質制備的溶液型制劑或油懸劑。本研究顯示，在油性介質中加入合適的緩釋材料對傳統的油懸劑或溶液型油質注射劑進行改進，是開發經濟高效獸用長效注射劑的可行途徑。

本發明所述的制劑不同于傳統的油質注射劑和含SAIB的原位膠凝制劑。本發明是在疏水性介質(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來制備含抗菌藥物的油質注射劑。實驗表明，在油性介質中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，制劑緩釋作用明顯加強，SAIB的加入，還提高了分散介質的相對密度，從而改善了制劑的懸浮性和重分散性，使制劑更穩定。以疏水性溶媒為介質，并加入SAIB，實際是一種改進的油質注射劑，是將SAIB應用于油質注射劑的制備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了制劑的粘性和疏水性；HCO的加入減緩了SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴展速率，這些都是本制劑緩釋作用優于傳統油質注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制備油質注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使制劑在一個較寬的溫度范圍內保持流動性和低粘度以便于注射。這些都是本發明的特點。

發明內容

本發明提供一種改進的油質注射劑制備方法，具體涉及將SAIB用于油懸劑的制備，期望為市場提供新型的長效注射劑，為油質長效注射劑的開發提供新途徑。

本發明制劑具體組成和制備方法如下：

制劑組成：在每100ml注射劑中含有甲磺酸達氟沙星8-35g，HCO0.1-1g或硬脂酸鋁0.5-1.5g，SAIB7-30g，抗氧劑0.02-0.2g，油性介質加至100ml。油性介質為：油酸乙酯或IPM或油酸乙酯／苯甲酸芐酯組合物。

所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHT)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。

在以上所述的每100ml注射劑中還可加入司盤-800.2-0.8g。

在以上所述的每100ml注射劑中還可加入卵磷脂0.01-0.1g。

制備方法：主要有兩種。