[發(fā)明專利]一種抗凝血藥替格瑞洛的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310527897.9
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN104592237A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 喬德水;鹿婷;陳勝;劉躍躍;高雪芹
• 申請（專利權(quán)）人: 徐州萬邦金橋制藥有限公司;上海復星醫(yī)藥（集團）股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機合成路線設(shè)計及醫(yī)藥、化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種小分子抗凝血藥的合成方法，更為具體的說是涉及一種抗凝血藥替格瑞洛的合成方法。

背景技術(shù)

替格瑞洛(Ticagrelor，亦稱替卡格雷)，是由美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發(fā)的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體(purinoceptor2,P2)亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。而因替格瑞洛的抗血小板作用是可逆的，其對于那些需要在先期進行抗凝治療后再行手術(shù)的病人尤為適用。替格瑞洛相比其競爭者氯吡格雷最引人注意的優(yōu)勢是可以顯著降低心血管源性和所有原因引起的死亡。是一種前景廣闊的抗凝血藥。

替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑并嘧啶類化合物，化學名為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇，分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，CAS號:274693-27-5，結(jié)構(gòu)式如下：

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替卡格雷的合成路線和制備方法已有報道：WO9905143、WO0192263、?WO2010030224、WO2011036479、WO2012138981、WO2012142983、WO2011017108、US6525060、US20030148888、CN1270590、CN1334816、?CN1680340、CN101143864、CN102659815、CN102675321、CN102731467等專利中均使用不同的合成路線研究了替卡格雷的制備方法。分析已公開的合成路線和制備方法后發(fā)現(xiàn)，所有制備過程大多通過以下三個中間體A、B?及C?之間的不同化學反應(yīng)、不同反應(yīng)次序、和不同鏈接方式來得到替格瑞洛的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明利用合成替格瑞洛過程中的關(guān)鍵中間體，提供一種工業(yè)上容易實現(xiàn)的、改進的替格瑞洛的制備方法。該制備方法簡便、經(jīng)濟、環(huán)保；同時，該路線的實施可以有效減少反應(yīng)過程中的副反應(yīng)，提高中間體的純度，簡化中間體的純化方式，使反應(yīng)的產(chǎn)率得到大幅的提升、反應(yīng)的工藝流程得到大幅的簡化，極大地降低了生產(chǎn)成本。該方法通過以下反應(yīng)方案來制備(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇(替格瑞洛)：

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具體過程如下：

化合物IV?的制備：化合物2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊并-1,3-二惡茂-4-基]氧基]-乙醇(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸鹽（V）在有機溶劑中，加入堿，高溫條件下與4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶（化合物Va）反應(yīng)得到化合物IV；所述的溶劑為乙二醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、DMF中的一種或者幾種，優(yōu)選乙二醇；堿為DIPEA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺，優(yōu)選DIPEA；高溫條件為75?oC～95?oC，優(yōu)選75?oC～85?oC。

化合物III的制備：化合物IV?在二氯甲烷中，加入酸，與堿金屬的亞硝酸鹽反應(yīng)得到化合物III。所述的酸為甲酸、醋酸、稀鹽酸、稀硫酸中的一種或者幾種，優(yōu)選醋酸；堿金屬的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉、亞硝酸鉀，優(yōu)選亞硝酸鈉。