[發明專利]含鹽酸頭孢噻呋與鹽酸多西環素的復方注射劑

無效

• 申請號: 201310526428.5
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN103550228A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 王玉萬;潘貞德;戴曉曦;徐飛;沈力;任亞楠
• 申請（專利權）人: 王玉萬
• 主分類號: A61K31/65
• 分類號: A61K31/65;A61K9/10;A61K47/44;A61K47/26;A61K47/12;A61P31/04;A61K31/546
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技術領域

本發明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及將鹽酸頭孢噻呋和鹽酸多西環素與緩釋載體組合，制備具有緩釋作用的復方注射劑。

背景技術

目前市售的獸用多西環素注射劑和專利公開的技術，其劑型多為溶液型，該劑型需充氮貯存，并且制劑中的絡合劑、有機溶劑、助溶劑、抗氧化劑等助劑的用量和制劑的pH值等要求嚴格，稍有偏差，制劑的穩定性便會出現問題，該劑型不易制備出穩定的高濃度制劑，緩釋效果也不明顯，該劑型對注射部位的組織損傷明顯。專利CN101862293B公開了以植物油和表面活性劑為載體制備的含鹽酸多西環素的混懸液，該制劑穩定性好、具有緩釋作用，一次用藥，藥效維持時間長達2天。專利CN102440998A描述的是一種以植物油為載體制備的含鹽酸多西環素和磷酸替米可星的復方制劑。專利CN102895245A描述的是一種含鹽酸多西環素和甲氧芐啶的水包油型納米乳制劑。

鹽酸頭孢噻呋是動物專用的頭孢類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、活性高、毒副作用小、殘留低等特點，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌都有很好的抗菌作用，主要用于畜禽細菌性疾病防治，目前市售產品有5％和10％的混懸劑，一般每日注射一次，一個療程連續給藥3-5天。

臨床實踐表明，鹽酸頭孢噻呋和鹽酸多西環素組合應用，對豬鏈球菌病和胸膜肺炎病的治療具有協同作用，尤其對動物混合性感染有優秀的防治效果，可以起到用單一一種藥物往往不能達到的預期治療作用。因此開發復方制劑可減少用藥次數，便于使用。

專利US5747058，US2006/0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝制劑，制劑的緩釋作用主要取決于SAIB的存在，并且制劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證制劑注入體內后在注射部位較快完成膠凝過程的關鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴于親水溶劑的快速釋放，這是該制劑的突出特征。在原位膠凝制劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質類物質，適宜的加入量為110％。

專利CN101677952B公開了一種改進的原位凝膠制劑，其特點是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應用，制劑中SAIB適宜含量為45-85％，PLGA含量為15-45％，改進的制劑同樣選擇能與水混溶或溶于水的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。

目前市售產品和專利公開的獸用油質注射劑，多數是以植物油為介質制備的溶液型制劑或混懸型制劑。我們的研究顯示，在油性介質中加入合適的緩釋材料對傳統的油懸劑或溶液型油質注射劑進行改進，是開發經濟高效獸用長效注射劑的可行途徑。

本發明所述的制劑不同于傳統的油質注射劑和含SAIB的原位膠凝制劑。本發明是在疏水性介質(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來制備含抗菌藥物的復方注射劑。實驗表明，在油性介質中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，制劑緩釋作用明顯加強，SAIB的加入，還提高了分散介質的相對密度，從而改善了制劑的懸浮性和重分散性，使制劑更穩定。以疏水性溶媒為介質，并加入SAIB，實際是一種改進的油質注射劑，是將SAIB應用于油質注射劑的制備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了制劑的粘性和疏水性；HCO的加入減緩了SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴展速率，這些都是本制劑緩釋作用優于傳統油質注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制備油質注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使制劑在一個較寬的溫度范圍內保持流動性和低粘度以便于注射。這些都是本發明的特點。

發明內容

本發明提供鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋獸用復方注射劑的制備方法，期望為市場提供新的復方長效注射劑，也為復方長效注射劑的開發提供新途徑。

本發明所述的鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋獸用復方注射劑，其特征在于每1000毫升注射劑中包括以下重量的各組分：鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋150-240g；SAIB70-260g；氫化蓖麻油1-10g或硬脂酸鋁5-15g；抗氧劑0.2-2g；油性介質加至1000ml。

在所述的復方注射劑中鹽酸多西環素和鹽酸頭孢噻呋的重量比為2：1。

所述的油性介質為油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸芐酯組合物。