[發明專利]一種海鞘堿-743中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201310526056.6
• 申請日: 2013-10-29
• 公開（公告）號: CN104557850B
• 公開（公告）日: 2019-07-30
• 發明（設計）人: 張富堯;任國寶;胡高強;羅揚
• 申請（專利權）人: 江蘇盛迪醫藥有限公司
• 主分類號: C07D317/64
• 分類號: C07D317/64;C07D498/18
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種海鞘堿?743中間體的制備方法。具體而言，本發明特別涉及一種如式I所示的用于合成海鞘堿?743的中間體的制備方法。所述方法通過如式X所示的化合物在手性相轉移催化劑的作用下經保護基團的轉換得到如式V所示的手性中間體，中間體V經酯化反應得到如式IV所示的中間體，然后經過分子內環化反應和脫保護基團得到如式I所示的用于合成海鞘堿?743的中間體。該方法具有反應條件溫和，操作簡便，合成成本低廉等優點，適于大規模生產。

技術領域

本發明涉及一種海鞘堿-743中間體的制備方法。

背景技術

海鞘堿-743（ET-743）是一種自加勒比海鞘中分離得到的具有很高的抗腫瘤活性的四氫異喹啉類生物堿，其抗腫瘤活性主要是通過自身形成亞胺正離子或類似中間體對DNA進行烷基化修飾來實現的(Chem.Rev.2002,102,1669)。ET-743對乳腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、腎癌、卵巢癌、子宮內膜癌、黑色素癌、骨肉瘤和前列腺癌等有抑制活性，是一種新穎的能與DNA結合的抗癌藥物。海鞘堿-743由西班牙PharmMar公司開發，于2007年在歐盟批準上市作為治療軟組織肉瘤的罕見藥，用于治療傳統化療無效的晚期軟組織肉瘤患者。

海鞘堿-743在自然界的含量極低，是從加勒比海背囊動物紅樹海鞘（Ecteinascidia turbinate）中提取得到的，1噸海鞘中只能分離得到1克海鞘堿-743，天然來源的海鞘堿-743不能滿足臨床用藥需求。

為此，化學家們一直致力于海鞘堿-743的合成研究，西班牙PharmaMar公司報道了源于生物發酵產物番紅菌素B的半合成方法（如方案1所示）。該合成方法從番紅菌素B（XIV）出發，通過21步的線性步驟，以1.5%的總合成收率制得海鞘堿-743（WO0187895）。由于生物發酵番紅菌素B的效率較低，且分離純化困難，仍不能有效解決海鞘堿-743的供給問題。

方案1.海鞘堿-743半合成方法（PharmaMar）

從長遠來看，全合成海鞘堿-743是解決海鞘堿-743藥源問題的有效途徑，值得關注和重視。迄今對海鞘堿-743的全合成報道來自以下三個課題組：Corey課題組，線性步驟36步，總收率2.04%（J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202;Org.Lett.2000,2,993）；Fukuyama課題組，線性步驟50步，總收率0.56%（J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552）；Zhu課題組，線性步驟31步，總收率1.70%（J.Am.Chem.Soc.2006,128,87）。

在Corey的全合成方法（J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202）中，如式I所示的化合物是合成海鞘堿-743的關鍵中間體（如方案2所示）。

方案2.海鞘堿-743全合成方法（Corey）

在關鍵中間體I的合成過程中，以芝麻酚（XVI）為原料，經過8步反應得到中間體XV，中間體XV經過不對稱氫化得到手性中間體IVb，中間體IVb經縮醛脫保護和分子內環化反應以及羥基和胺基的脫保護得到關鍵中間體I。其中，中間體XV的不對稱氫化需要使用非常昂貴的手性配體和貴重金屬釕，合成成本很高，而且只有如XV所示的甲醇保護的縮醛中間體才能在不對稱氫化過程中得到高光學選擇性的中間體IVb，其他醇保護的縮醛中間體在不對稱氫化過程中只能得到中等光學選擇性。因此在合成中間體XV時，必須使用2,2-二甲氧基乙醇，而2,2-二甲氧基乙醇價格昂貴且不易購得，而且沸點較低，使用比較困難，不適于在大規模合成中使用。另外，在合成中間體XV過程中，還需要使用庫爾提斯重排（Curtius rearrangement）反應，庫爾提斯重排反應中需要用到有爆炸危險的疊氮化合物。綜上所述，上述關鍵中間體I的合成過程不僅成本較高，操作繁瑣，而且具有潛在的安全隱患，不適于大規模生產。

發明內容