[發明專利]米托蒽醌脂質體組合藥物及其大工業化生產工藝和用途

在審

• 申請號: 201310524477.5
• 申請日: 2011-07-28
• 公開（公告）號: CN104324001A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 蔡海德;王秀麗;劉會梅;張連印
• 申請（專利權）人: 湖南康都制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/19;A61K9/12;A61K9/02;A61K31/136;A61K47/24;A61K47/20;A61K47/26;A61K47/18;A61J3/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 孫艷敏

1.一種米托蒽醌脂質體組合藥物，其特征是，米托蒽醌脂質體組合藥物納米粒徑凍干針劑，或米托蒽醌脂質體組合藥物無菌腸溶口服制劑；米托蒽醌脂質體組合藥物納米粒徑凍干針劑和米托蒽醌脂質體組合藥物無菌腸溶口服制劑的各組分原料的摩爾數的配比如下：

磷脂原料的平均分子量都定義以800D計算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數比為1—5：0.5的組合物；

磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽；

磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，或稱磷脂膜分子態稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙醇；

脂質體載藥體分散劑，又為賦形劑，為木糖醇；木糖醇除了上述摩爾數配比的量，作為米托蒽醌脂質體組合藥物納米粒徑凍干針劑用外，還要按以下規定增加量作為米托蒽醌脂質體組合藥物無菌腸溶口服制劑用：10%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷酸鹽溶液量都應依大于150nm粒徑的脂質體藥物量而定，是新增加的、超過上述配方中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒徑的脂質藥物分散于滅菌、除熱原合格的10%新制備的木糖醇溶液中，測定脂質體藥物分散體藥液中大于150nm的粒徑脂質體藥物總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調整藥液體積，達到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml；詳見制備方法的第（7）步；

表面活性劑是去氫膽酸鈉；

米托蒽醌脂質體組合藥物的規范制備方法：

（1）將米托蒽醌脂質體組合藥物納米粒徑凍干針劑木糖醇配料量，在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121℃蒸汽滅菌20分鐘，當溶液溫度為20—25℃時，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5%—8%的分析純氫氧化鈉溶液調pH值8.5，將A、B溶液分別經0.05μm以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高價金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調pH值為5.0-8.0；

（2）將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機中，按噴霧干燥常法，A溶液由設備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣，由壓縮機來，室溫，混合噴出，與設備底部進入的溫度150℃—190℃100級潔凈空氣，由引風機引來，高溫，氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設備底部備用；

（3）分別加入脂溶性的原料藥米托蒽醌、磷脂、磷脂分散劑二巰丙醇到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，經過截留分子量1000D的膜超濾，再經0.05μm以下孔徑膜濾過，除去熱原、細菌、不溶性粒子；

（4）將第（2）步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法操作，先將第（3）步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設備底部改為引入無水、無菌、無油、無0.001μm以上粒徑的粒子的室溫純氮氣流，在40℃—65℃溫度下，對第（2）步制得的木糖干燥物粒子進行沸騰流化狀態下包衣：先將第一份的三分之一體積的磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設備中部的包衣噴咀中與經壓縮的潔凈級別為100級純氮氣混合，呈噴霧狀噴到機中沸騰高度為400mm—450mm物料木糖醇流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發，形成多孔固體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、無0.001μm以上粒徑的粒子的100級純氮氣流中，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進行了第一次包衣-干燥操作；重復上述包衣-干燥操作，分別進行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作，進行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份≤1.0%，殘留的二巰丙醇≤0.2%；

（5）在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內充氮氣與罐外壓持平，100轉/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5℃；調攪拌轉速為500-700轉/分鐘，在罐內充氮氣下，在30分鐘至60分鐘內把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中；加完包衣干燥物后，在罐內充氮氣環境下，保持溫度60±5℃，并在100轉/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉/分鐘攪拌下，把罐內藥液冷卻到30-40℃；再在100轉/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調整藥液pH值5.0-8.0；

（6）在保持藥液溫度在30±5℃范圍內，在0.1-0.2Mpa氮氣壓下，用0.15μm膜濾過第（5）步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質體藥液；按藥劑學允許該藥品的劑量分裝脂質體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇殘留量為小于0.2%，真空壓塞，軋蓋，檢驗合格后進庫；制成脂質體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無菌噴霧劑；

（7）在100級無菌級別下，將第（6）步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質藥物顆粒洗到按第1步操作、滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中；這新制備定義：10%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷酸鹽液量都應依大于150nm粒徑的脂質體藥物量而定，是新增加的、超過配方中的量的10%木糖醇溶液，測定藥液中總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調整藥液體積，達到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml；把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮氣下，100轉/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內加熱到50±5℃，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮氣下，100轉/分鐘轉速，冷卻藥液至20-25℃，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%；二巰丙醇殘留量為小于0.2%；得到脂質體藥物固體，把脂質體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80—100目，按藥劑學允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。