[發(fā)明專利]辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310522252.6
• 申請日: 2011-07-28
• 公開（公告）號: CN104323997A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設計）人: 蔡海德;王秀麗;劉會梅;張連印
• 申請（專利權）人: 湖南康都制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/19;A61K9/12;A61K9/02;A61K31/366;A61K47/24;A61K47/20;A61K47/26;A61K47/18;A61P9/12;A61J3/00
• 代理公司: 北京匯澤知識產(chǎn)權代理有限公司 11228
• 代理人: 孫艷敏

1.一種辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑，或辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑；辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑和辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑的各組分原料的摩爾數(shù)的配比如下：?

磷脂原料的平均分子量都定義以800D計算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1-5：0.5的組合物；?

磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽；?

磷脂分散劑，或稱磷脂膜分散劑，或稱磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙醇；?

脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦形劑，為木糖醇；木糖醇除了上述摩爾數(shù)配比的量，作為一種辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑用外，還要按以下規(guī)定增加量作為一種辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物無菌腸溶口服制劑用：10%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷酸鹽溶液量都應依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物量而定，是新增加的、超過上述配方中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒徑的脂質(zhì)藥物分散于滅菌、除熱原合格的10%新制?備的木糖醇溶液中，測定脂質(zhì)體藥物分散體藥液中大于150nm的粒徑脂質(zhì)體藥物總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml；詳見制備方法的第（7）步；?

表面活性劑是去氫膽酸鈉；?

辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法：?

（1）將辛伐他汀脂質(zhì)體組合藥物納米粒徑凍干針劑木糖醇配料量，在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121℃蒸汽滅菌20分鐘，當溶液溫度為20—25℃時，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5%—8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8.5，將A、B溶液分別經(jīng)0.05μm以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高價金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5.0-8.0；?

（2）將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機中，按噴霧干燥常法，A溶液由設備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣，由壓縮機來，室溫，混合噴出，與設備底部進入的溫度150℃-190℃100級潔凈空氣，由引風機引來，高溫，氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設備底部備用；?

（3）分別加入脂溶性的原料藥辛伐他汀、磷脂、磷脂分散劑二巰丙醇到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，經(jīng)過截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0.05μm以下孔徑膜濾過，除去熱原、細菌、不溶性粒子；?

（4）將第（2）步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法操作，先將第（3）步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設備底部改為引入無水、無菌、無油、無0.001μm以上粒徑的粒子的室溫純氮氣流，在40℃-65℃溫度下，對第（2）步制得的木糖干燥物粒子進行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的三分之一體積的磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級別為100級純氮氣混合，呈噴霧狀噴到機中沸騰高度為400mm-450mm物料木糖醇流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的?B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、無0.001μm以上粒徑的粒子的100級純氮氣流中，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進行了第一次包衣-干燥操作；重復上述包衣-干燥操作，分別進行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作，進行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份≤1.0%，殘留的二巰丙醇≤0.2%；?

（5）在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮氣與罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5℃；調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮氣下，在30分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮氣環(huán)境下，保持溫度60±5℃，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40℃；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液pH值5.0-8.0；?

（6）在保持藥液溫度在30±5℃范圍內(nèi)，在0.1-0.2Mpa氮氣壓下，用0.15μm膜濾過第（5）步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液；按藥劑學允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇殘留量為小于0.2%，真空壓塞，軋蓋，檢驗合格后進庫；制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無菌噴霧劑；?

（7）在100級無菌級別下，將第（6）步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒洗到按第1步操作、滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中；這新制備定義：10%的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木糖醇量和磷酸鹽液量都應依大于150nm粒徑的脂質(zhì)體藥物量而定，是新增加的、超過配方中的量的10%木糖醇溶液，測定藥液中總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml；把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮氣下，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50±5℃，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮氣下，100轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25℃，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%；二巰丙醇殘留量為小于0.2%；得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80—100目，按藥劑學允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑。?