[發明專利]含頭孢噻呋長效注射劑及制備方法

無效

• 申請號: 201310521707.2
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN103536529A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 王玉萬;潘貞德;戴曉曦;游錫火;徐飛;沈力
• 申請（專利權）人: 游錫火
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/546;A61K47/44;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/26;A61P31/04
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技術領域

本發明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及將頭孢噻呋與緩釋載體組合制備具有緩釋作用的長效注射劑。

背景技術

目前市售的和專利中公開的含頭孢噻呋的制劑，有含鹽酸頭孢噻呋的混懸注射劑和粉針劑、含頭孢噻呋自由酸或鈉鹽的混懸注射劑和粉針劑。其中混懸劑的緩釋載體和分散介質多以植物油為主(如：專利CN102018669B；專利CN101485628B；CN101874773B；CN101416968A；CN102397282A；CN101401787B)。專利CN101953889A公開了以水、注射用植物油、表面活性劑為介質制備的含鹽酸頭孢噻呋的混懸乳劑，專利CN101780088A公開了以聚乙二醇300、或聚乙二醇400和乙醇為溶劑制備的含鹽酸頭孢噻呋的溶液型注射劑；專利CN102415990A公開了以丙二醇為溶劑制備的含鹽酸頭孢噻呋的溶液型制劑；專利CN102106857B公開了含頭孢噻呋鈉的復方粉針劑，專利CN100534433C公開了含頭孢噻呋自由酸或鹽酸鹽的獸用粉針注射劑，該粉針劑具有很好的緩釋效果。

專利US5747058和US2006/0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝制劑，制劑的緩釋作用主要取決于SAIB的存在，并且制劑只少含一種可與水混溶或部分混溶或互溶的溶劑，這是保證制劑注入體內后在注射部位較快完成膠凝過程的關鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴于親水溶劑的快速釋放，這是該制劑的突出特征。在原位膠凝制劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質類物質，適宜的加入量為1-10％。

專利CN101677952B公開了一種改進的原位膠凝制劑，其特點是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應用，制劑中SAIB適宜含量為45-85％，PLGA含量為15-45％，改進的制劑同樣選擇與水能混溶或互溶的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。

目前市售產品和專利公開的獸用油質注射劑，多數是以植物油為介質制備的溶液型制劑或混懸型制劑。我們的研究顯示，在油性介質中加入合適的緩釋材料對傳統的油懸劑或溶液型油質注射劑進行改進，是開發經濟高效獸用長效注射劑的可行途徑。

本發明所述的制劑不同于傳統的油質注射劑和含SAIB的原位膠凝制劑。本發明是在疏水性介質(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HC0)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來制備含抗菌藥物的油質注射劑。實驗表明，在油性介質中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，制劑緩釋作用明顯加強，SAIB的加入，還提高了分散介質的相對密度，從而改善了制劑的懸浮性和重分散性，使制劑更穩定。以疏水性溶媒為介質，并加入SAIB，實際是一種改進的油質注射劑，是將SAIB應用于油質注射劑的制備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了制劑的粘性和疏水性；HCO的加入減緩了SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴展速率，這些都是本制劑緩釋作用優于傳統油質注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制備油質注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使制劑在一個較寬的溫度范圍內保持流動性和低粘度以便于注射。這些都是本發明的特點。

發明內容

本發明提供一種改進的頭孢噻呋油質注射劑的制備方法，期望為市場提供新的長效注射劑，也為油質長效注射劑的開發提供新途徑。

本發明制劑具體組成和制備方法如下：

制劑組成：在每100ml本注射劑中含有鹽酸頭孢噻呋或頭孢噻呋鈉10-20g，HCO0.1-1g或硬脂酸鋁0.5-1.5g，SAIB7-30g，抗氧劑0.02-0.2g，油性介質加至100m]。油性介質為油酸乙酯或IPM或油酸乙酯和苯甲酸芐酯或油酸乙酯和IPM。

所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。

在以上所述的每100ml注射劑中還可加入司盤-800.2-0.8g。

在以上所述的每100ml注射劑中還可加入卵磷脂0.010.1g。

制劑制備方法：本制劑的制備方法主要有兩種。