[發明專利]農吉利堿凝膠劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201310518910.4
• 申請日: 2013-10-29
• 公開（公告）號: CN103520092A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 黃繩武;王俊俊;蔣杉杉;趙丹丹;李雅雅;章德軍
• 申請（專利權）人: 浙江中醫藥大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/407;A61K47/32;A61K47/10;A61K47/22;A61P35/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 吳秉中

技術領域

本發明屬于農吉利堿制劑技術領域，具體涉及農吉利堿凝膠劑及其制備方法。

背景技術

農吉利堿（Monocrotaline,?Crotaline），又稱農吉利甲素、野百合堿、豬屎豆堿、大葉豬屎豆堿、可洛他林，是臨床常用、試驗研究較多、研究較為透徹的抗癌中藥成分，分子式為C₁₆H₂₃NO₆，在結構上與美國已進入Ⅱ期臨床的主治急性淋巴白血病的N-O-去甲天薺菜堿（indicine-N-oxide,?Ⅲ）相似，同為雙稠吡咯環生物堿（pyrrolizidine?alkloids,?Pas），是一種活性的烷基化成分，能干擾細胞的有絲分裂而具有抗腫瘤作用。農吉利堿對多種實驗性腫瘤有抑制作用，臨床主要試用于SCC和BCC，療效確切。據報道，農吉利堿能靠形成化學鍵的方式與癌細胞蛋白質或血清蛋白質形成大分子復合物。

農吉利堿來源廣泛，易于獲取。豆科豬屎豆屬屬植物農吉利（C.?sessiliflora）、假地藍（C.?ferruginea?Gran）、小豬屎豆（C.?nana）、大葉豬屎青(C.assamica)等全草中均含有農吉利堿，并且含量相對較高，其中在農吉利全草中約0.02%，種子中約0.4%。中國藥典77版收載了農吉利藥材和鹽酸農吉利堿注射液。藥材用法用量為：15～30g，必要時可增至60g，外用鮮品搗爛或干品研細末醋調外敷；注射液采用腫瘤基底部注射或肌內注射，藥材和注射液均用于治療皮膚癌。

但是，農吉利堿屬于吡咯里西啶類生物堿（PA），目前PA是已知的最重要的植物性肝毒成分，被稱為肝毒吡咯里西啶生物堿，除可引起造血功能受抑、白細胞和血小板下降、骨髓抑制和胃腸道反應、泌尿系統刺激等癥狀外，最明顯的毒性是肝臟毒，它對肝臟具有蓄積的、不可逆的，強烈的毒性作用，可引起肝細胞出血性壞死、肝巨細胞癥及靜脈閉塞癥等。其肝功能損害與用藥劑量有關，超過1000mg以上，即可出現肝大、腹水、黃疸等。顯然，農吉利堿口服或靜注、肌內注射給藥副作用較大，因此77版藥典以后未予收載農吉利堿及制劑。但事實上，農吉利堿原形藥物毒性較弱，而是在經過肝臟轉化成代謝產物后引起肝毒性。因此，在民間仍常用農吉利鮮草漿或干品粉末外敷用于治療SCC和BCC，毒性小并且效果良好。

中草藥外敷治療皮膚腫瘤是一種常見的安全有效的治療方式，具有很多優點，如：藥物直達病所，奏效迅速；廉便效驗，易于推廣；可減緩藥物毒性和不良反應；可彌補內治法療效的不足。近幾十年來，國內采用單純中醫中藥治療皮膚癌取得了很大進展。如用20%蟾酥膏外敷，用皮癌凈（含砷制劑）外敷，用三品一條槍（含砷劑）外敷，用五妙水仙膏外敷等。以上中藥單用即可有效治愈早、中期皮膚癌，為皮膚癌的治療開辟了一條新的途徑，也為中醫中藥的全面開發利用提供了新的證據。

根據疾病的特定需要與藥物性質，利用現代制藥技術研制和開發能將藥物制成穩定性好、使用攜帶方便的中藥抗皮膚癌新制劑，對皮膚癌的臨床治療具有重要的現實意義。

經皮給藥系統(?transdermal?drug?delivery?system，TDDS)是指在完整的皮膚表面給藥，使藥物以恒定速度通過皮膚各層進入體循環，產生治療作用，實現疾病治療或預防的一類新型制劑。其優點是藥物吸收可以避免胃腸道降解和肝臟的首過效應；可以產生恒定、可控的血藥濃度；給藥方便，提高了患者用藥的順應性，特別適合于兒童、老人或口服有困難的患者。美國醫藥界認為，今后10～15年內，有1/3的現用藥將采用透皮吸收制劑。根據世界醫藥市場專家的預測，口服、注射和TDDS三大給藥劑型將形成“三分天下”的市場態勢，藥品市場中將有1/3的藥品采用TDDS。

臨床中常用的經皮給藥制劑有軟膏劑、霜劑、洗劑、擦劑、凝膠劑等。軟膏劑和霜劑易造成涂布不均，污染衣物；洗劑和擦劑易揮發、流散，因而臨床應用受到一定限制。凝膠劑是常用的經皮給藥劑型，具有吸收速度快、生物利用度高、良好的生物相容性、質地均勻、易于涂展和洗除、皮膚給藥不妨礙皮膚正常功能的特點。它作為一種含有溶解狀態藥物的半固體制劑，具有溶脹性、脫水收縮性、透過性和粘合性，能在較長時間內與用藥部位緊密粘附，使制劑在靜止時保持一定形狀，在外力作用下又可流動、變形。在局部外用制劑中，往往利用這些性質來控制藥物的釋放或其對皮膚的粘附性。目前研究較多的是親水性凝膠，因其手感好，易洗脫，不污染衣物，廣受患者歡迎。

發明內容

針對現有技術存在的問題，本發明的目的在于設計提供農吉利堿凝膠劑及其制備方法的技術方案。

所述的農吉利堿凝膠劑，其特征在于每一千克凝膠劑中含有：