[發明專利]蔗糖鐵的制備方法

有效

• 申請號: 201310517696.0
• 申請日: 2013-10-29
• 公開（公告）號: CN104558064A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 曹志華;高艷兵;胡軍;劉烽;張勇
• 申請（專利權）人: 北京京衛信康醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07H3/04
• 分類號: C07H3/04;C07H1/00;A61K31/7016;A61P7/06
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技術領域

本發明屬藥物化學領域，具體為蔗糖鐵溶液和蔗糖鐵固體的制備方法。

背景技術

缺鐵的治療對缺鐵性貧血的病人是很有必要的，其中靜脈注射特別適用于那些不能耐受口服鐵劑治療、不能夠完全吸收膳食鐵或者有造血障礙的人群，靜脈注射鐵劑中右旋糖酐鐵應用廣泛，但其有明顯的不良反應，據報道，接受右旋糖酐鐵治療的病人中，接近26％的病人出現了副作用，引起這種嚴重副反應的根本原因還不明確，但是，已知對右旋糖酐的過敏反應是引起這種嚴重副作用的原因，因此沒有右旋糖酐的靜脈注射鐵劑可以降低或者避免這些副作用。蔗糖鐵絡合物就是一種沒有右旋糖酐的靜脈注射鐵劑，蔗糖鐵由Luitpold制藥公司以藥名為Venofer(一種蔗糖鐵注射劑)于1950年開始上市銷售，是一種針對使用促紅素的長期血透患者進行補鐵治療的藥物，自1992年以來已在66個國家上市銷售。

據報道蔗糖鐵絡合物不良反應發生率低，一項77例病人接受總共757支劑量的研究中，僅有4例病人由于注射了蔗糖鐵注射液經歷了不良反應，不良事件為腹瀉、腹痛、惡心、便秘和短暫的味覺失靈，研究中10例對右旋糖酐有過敏記錄的病人，其無一在使用蔗糖鐵時經歷過敏性反應。蔗糖鐵絡合物通常包含輔料、游離的蔗糖和絡合時產生的副產物，可以通過凝膠滲透色譜法等技術進行檢測，檢測蔗糖鐵絡合物的分析方法在美國藥典中有報道。

在美國專利20020076821和20030153086中公開了分離和純化蔗糖鐵絡合物的色譜方法。同時公開了一種分子量小于5000道爾頓，基本沒有輔料的蔗糖鐵絡合物，在分子結構和組成上小的改變就能夠決定一種活性鐵絡合物沒有副反應，而另一種鐵絡合物則可能導致副反應(Raising?the?Bar?for?Quality?Drugs，P26～31，Chemical?and?Engineering?News，American?Chemical?Society，Mar.19,2001)，蔗糖鐵絡合物的毒性和較高的分子量以及絡合物大小差異有相互關系(Fishbane?et?al.，Semin?Dial.2000November-December；13(6)：3814)，蔗糖鐵絡合物包含一個較窄的分子量分布，可以產生一種更加安全、更加有效的治療結果，需要一種必要的蔗糖鐵絡合物的制備方法，使其與已有絡合物相比，能夠產生分子量分布在一個較窄的范圍內的產品。

美國專利20050209187報道了在20℃使氯化鐵與堿作用生成氫氧化鐵，然后與蔗糖反應得到蔗糖鐵絡合物，平均分子量在20000至大約400000道爾頓，優選范圍30000至60000道爾頓，并且通過有機溶媒析晶的方法得到蔗糖鐵絡合物非定型固體，通過實驗證明上述方法所得到的蔗糖鐵絡合物溶液需要使用大量的有機溶劑才能使其固體析出，并且需要使用一些2類溶劑如甲醇、丙酮等，同時所得到的產品質量不均一，通過制劑高溫滅菌，分子量會增大，鑒于上述方法的缺點，需要開發一種污染小、質量穩定、反應安全性高、成本低、易于工業化的制備方法和較窄分子量的絡合物。

發明內容

本發明的目的提供一種具有較窄分子量的蔗糖鐵絡合物，且制備方法簡單，節約并環境友好。

本發明的蔗糖鐵分子式：[Na₂Fe₅O₈(OH)·3(H₂O)]_n·m(C₁₂H₂₂O₁₁)，重均分子量：約43kDa。

具體可以為：Mw(重均分子量)=34,000～60,000道爾頓(D)，Mn(數均分子量)=24,000～36000道爾頓(D)，Mw／Mn(分子量分布)應不大于1.7。

本發明的蔗糖鐵溶液的制備方法，包含以下步驟：

(a)將三價鐵鹽與無機堿反應制備得到氫氧化鐵膠體；

(b)將氫氧化鐵膠體與蔗糖進行絡合反應得到蔗糖鐵溶液；

其中步驟(a)反應溫度為5～20℃，研究優選步驟(b)絡合反應溫度為100～120℃。

本發明的蔗糖鐵固體的制備方法，上述的蔗糖鐵溶液經干燥得到，干燥方法可以為真空干燥，優選噴霧干燥，噴霧干燥的參數可以根據設備、工藝情況調整，優選噴霧干燥進風溫度為130～150℃，出風溫度為80～100℃。

本發明還包括：本發明方法制備的蔗糖鐵，在缺鐵性貧血藥物制劑中的應用；本發明還可以包括蔗糖鐵藥用組合物，包含治療有效量的上述任意制備的蔗糖鐵，及至少一種藥學上可接受的載體。