[發(fā)明專利]一種吉非替尼及其中間體的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310507382.2
• 申請日: 2013-10-24
• 公開（公告）號: CN103524433A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設計）人: 何磊;田東奎;李國偉;袁素霞;尚虹
• 申請（專利權）人: 天津法莫西醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種吉非替尼中間體化合物5的合成方法，其特征是以化合物4為原料，在Cu（I）鹽、L-脯氨酸及堿的催化下與甲脒或其鹽在極性非質(zhì)子溶劑中發(fā)生喹唑啉成環(huán)反應（iv），反應式如下：?

2.如權利要求1所述的合成方法所述甲脒或其鹽與化合物5的摩爾比優(yōu)選為1:1-2。?

3.如權利要求1所述的合成方法，其特征是所述Cu（I）鹽選自CuI、CuBr、CuCl中的一種或幾種，所述Cu（I）鹽與化合物5的摩爾比為1:0.05-0.2（以Cu（I）離子計）。?

4.如權利要求1所述的合成方法，其特征是所述L-脯氨酸與Cu（I）離子的摩爾比為2-3:1（以Cu（I）離子計）。?

5.如權利要求1所述的合成方法，其特征是所述堿選自堿金屬的碳酸鹽，所述堿金屬碳酸鹽與化合物5摩爾比優(yōu)選為2-3:1。?

6.如權利要求1所述的合成方法，其特征是所述極性非質(zhì)子溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亞砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺（HMPA）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）、N-乙烯吡咯烷酮（NVP）、二氧六環(huán)中的一種或幾種。?

7.如權利要求1-13任一所述的合成方法，其特征是反應溫度為60-90℃。?

8.如權利要求1-15任一所述所述合成方法，其特征是優(yōu)選工藝如下：將作為反應物的化合物5及甲脒或甲脒鹽溶解到極性非質(zhì)子溶劑中，加入L-脯氨酸和Cu（I）鹽，在氮氣保護下加熱到反應溫度直至反應完全。加入乙酸乙酯并用水洗分層，收集有機相過濾后減壓濃縮后粗品經(jīng)過精制得到化合物5。?

9.一種吉非替尼的合成方法，其特征是以3-羥基-4甲氧基苯甲酸甲酯2為起始原料，經(jīng)過：?

ii）溴化，將化合物2與NBS反應得到化合物3；?

iii）縮合，將N-（3-氯丙基）嗎啉與化合物3反應得到化合物4；?

iv）喹唑啉成環(huán)，采用如權利要求1-16任一所述化合物5的合成方法，以化合物4制備化合物5；?

v）取代得到吉非替尼7；?

合成方法路線如下：?

10.一種吉非替尼的合成方法，其特征是以3-羥基-4甲氧基苯甲酸1為原料，經(jīng)過i）酯化，采用3-羥基-4甲氧基苯甲酸1與甲醇反應得到3-羥基-4甲氧基苯甲酸甲酯2；步驟ii）、iii）、iv）、v）分別如權利要求16中步驟ii）、iii）、iv）、v）所述，制備得到吉非替尼7，合成路線如下：?