[發明專利]一種前列地爾組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201310506901.3
• 申請日: 2013-10-25
• 公開（公告）號: CN103536532A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 林金平;其他發明人請求不公開姓名
• 申請（專利權）人: 北京藍丹醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/5575;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00;A61P1/16
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技術領域

本發明涉及一種前列地爾組合物及其制備方法，具體涉及一種高包封率的前列地爾注射液及其制備方法。

背景技術

前列地爾，又稱前列腺素E₁(PGE₁)，是一種活性極強的生理活性物質，具有抑制血小板聚集、血栓素A₂生成、動脈粥樣脂質斑塊形成及免疫復合物的作用，并能擴張外周和冠脈血管的藥理作用，主要用于治療慢性動脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥等)引起的四肢潰瘍及微小血管循環障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環障礙以及慢性肝炎的輔助治療。

游離的前列地爾在臨床使用過程中存在較大的刺激性，如引起局部疼痛、腫脹感、嚴重的出現發紅和沿靜脈走向出現紅線。因此，前列地爾注射液采用了脂微球(Lipid?Microsphere)載藥技術以減少游離前列地爾的刺激性。脂微球是一種以脂肪油為軟基質而被磷脂膜包封的微粒體分散體系，其制備方法是將藥物溶于脂肪油中，以精致卵磷脂為乳化劑，經高壓均質制成O/W型載藥脂肪乳，乳粒平均粒徑200nm，脂微球也稱脂肪乳(Fat/Lipid?Emulsion)。

目前脂微球的形成理論尚未成熟，根據界面吸附膜學說，乳化劑在降低兩相界面張力的同時，乳化劑定向排列于液滴周圍，形成吸附膜。

現有的前列地爾注射液規格有1ml和2ml，而濃度均為5μg/ml，之所以沒有制成高濃度的前列地爾，究其原因可能與載藥量或包封率有關。根據前列地爾的分子結構，推測前列地爾與磷脂的親和性大于其在油中的溶解性，前列地爾主要分散在油水界面處。如專利申請200910010165.6公開了一種荷電性的前列腺素E1脂微球及其制備方法，其所用輔料為注射用油，乳化劑，助乳化劑，等滲調節劑，抗氧劑，和pH調節劑，其制備的脂微球脂微球中的藥物主要分布于油水界面中，可將90％左右的藥物包裹于油相和油水界面中。但由于前列地爾與磷脂之間的結合力仍不夠，仍會有約10％甚至更多的前列地爾分散到水相中，造成一定的安全性隱患。因此，根據現有技術的啟示，磷脂的用量固定的前提下，如果前列地爾的用量增加，將導致包封率下降，因此，難以提高前列地爾的濃度。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術之偏見，在不增加乳化劑的前提下，提供一種高濃度高包封率的前列地爾注射液及其制備方法，通過優化制備工藝，使得制備的產品質量穩定性更好。

本發明的技術方案如下：

一種前列地爾組合物，包含前列地爾，注射用油，磷脂，注射用水，其處方中前列地爾的濃度為6-11μg/ml，優選為7-9μg/ml，注射用油的濃度為100mg/ml，磷脂濃度為18mg/ml。

所述的注射用油選自精制大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合。優選為精制大豆油和中鏈甘油三酯，兩者重量比為1∶1。

所述的磷脂優選蛋黃卵磷脂，其中磷脂酰膽堿的含量為96％以上。

上述組合物還包括油酸，甘油，油酸處方濃度為2.4mg/ml；甘油處方濃度為22.1mg/ml，pH調節劑為氫氧化鈉，調節pH值為5.0-6.0。

前列地爾注射液的制備方法，包括以下步驟：

(1)水相的制備：將甘油加入水中，攪拌使其溶解，作為水相；

(2)油相的制備：注射用油中加入磷脂，油酸和前列地爾，攪拌使其溶解，作為油相；

(3)初乳的制備：將步驟(2)油相加入步驟(1)水相中，高速剪切分散，形成初乳；

(4)高壓勻化：將步驟(3)初乳調pH至5.0～6.0，高壓勻化，得精乳；

(5)灌裝：將步驟(4)精乳經0.22μm微孔濾膜過濾除菌，無菌灌封；

(6)濕熱滅菌(F₀＞8)

(7)步驟(1)至(5)均在氮氣保護下操作。

步驟(3)所述的高速剪切分散時間為10～60分鐘，剪切速度為3000～10000rpm，溫度55～70℃；步驟(4)所述的高壓勻化壓力為600～2000bar，勻化次數3～6次。步驟(6)所述的滅菌溫度為126±1℃，F₀值大于等于8。

本發明所制備的前列地爾注射液的包封率在95％以上。

具體實施例

實施例1：

處方：