[發明專利]苦龍膽酯苷治療肺動脈高壓的新作用及其應用

有效

• 申請號: 201310505141.4
• 申請日: 2013-10-18
• 公開（公告）號: CN103622985A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 曹蔚;王四旺;李小強;沈歆;謝艷華;楊倩
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P9/12;A61P11/00
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技術領域

本發明涉及苦龍膽酯苷治療肺動脈高壓的新作用，及其在制備肺動脈高壓預防和治療藥物中的應用，屬于化合物藥理作用技術領域。?

背景技術

肺動脈高壓(Pulmonary?Arterial?Hypertension，PAH)是一類以肺血管阻力進行性增高為特點，最終導致右心衰竭甚至死亡的極度惡性進展性疾病。美國胸科醫師學會(ACCP)發布的有關肺動脈高壓診斷和治療的循證醫學臨床實踐最新指南中，將其定義為平均肺動脈壓≥25mmHg、毛細血管壓或左房壓≤15mmHg。PAH分為原發性(PPH)和繼發性(SPH)兩種，臨床上主要表現為勞力性呼吸困難、氣短、乏力、胸痛、暈厥等。PAH的發病原因較為復雜，環境因素、遺傳因素以及其他因素都有可能形成PAH，這些因素導致心血管的結構和功能發生變化，主要累及肺動脈和右心，具體表現為右心室肥厚，右心房擴張；肺動脈主干擴張，周圍肺小動脈稀疏；肺小動脈內皮細胞、平滑肌細胞增生肥大，血管內膜纖維化增厚，中膜肥厚，管腔狹窄，閉塞，扭曲變形，呈叢狀改變。平均發病年齡是36歲，75％患者集中于20～40歲年齡段，還有15％患者年齡在20歲以下。75％的PAH患者死于診斷后的5年內，癥狀出現后平均生存期為2.8年；有右心衰表現者，平均生存時間小于1年。可以說，PAH就是心血管疾病中的“不治之癥”，目前仍缺乏有效的治療方案。?

傳統PAH的內科治療主要是針對右心功能不全和肺動脈原位血栓形成等癥狀的改善，包括吸氧、利尿、強心和抗凝。此外，一些藥物也應用于臨床，其作用主要都是改善患者的生活質量和臨床預后。這些藥物有：①鈣離子拮抗劑，目前發現僅對10％的患者有效；②前列環素類藥物，包括：依前列醇、曲前列環素、貝前列環素、伊洛前列環素；③內皮素受體拮抗劑，包括：波生坦、安貝生坦、塞他生坦；④磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑，已上市的藥物有：西地那非、他達拉非；⑤Rho激酶抑制劑，如法舒地爾；⑥他汀類藥物：這是目前研究最多的治療PAH的藥物，如辛伐他汀[高漢華，陳燦，黃石安.PAH研究進展.中國實用醫藥，2009，4(14)：229-232]；⑦中藥類：最新研究發現一些中藥及其有效成分也有防治PAH的作用，比如：肺心寧、復方薤白膠囊、桂枝茯苓丸、舒血寧、松齡血脈康膠囊、天龍咳喘靈膠囊、燈盞細辛、藜蘆醇、川芎嗪、丹參酮IIA、漢防己甲素、雷公藤甲素、牛磺酸等[史萬祥.中醫藥防治PAH的研究進展.臨床實踐，2013，127(2)：60-64]。?

盡管如此，目前臨床上各種藥物和治療方法應用后都存在著不同程度的限制因素，例如：?療效不理想、長期使用不良反應大、價格昂貴、給藥途徑不方便等。如鈣離子拮抗劑應用后僅10％的患者有效，且只有急性肺血管擴張試驗陽性的患者才能應用鈣通道阻滯劑治療：西地那非用于治療PAH時間短，且發現有抑制磷酸二酯酶6的作用，可能造成不可逆的腎損害，是否能長期使用目前仍有爭議；前列環素類制劑大多需要靜脈應用、皮下注射或者吸入用藥，用藥途徑相對不便；內皮素受體拮抗劑的大劑量使用會引起肝功能的損害。因此迫切需要尋找高效、低毒的治療PAH藥物。?