[發(fā)明專(zhuān)利]1-氯-4-苯基丁烷的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310504958.X
• 申請(qǐng)日: 2013-10-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103539630A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳發(fā)普;高朋;何大宇;吳俊飛
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 昆山力田醫(yī)化科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C22/04
• 分類(lèi)號(hào): C07C22/04;C07C17/266
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 郭俊玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥品中間體的制備方法，特別涉及一種1-氯-4-苯基丁烷的制備方法。

背景技術(shù)

1-氯-4-苯基丁烷（1-Chloro-4-phenylbutane），分子式為C₁₀H₁₃Cl，分子量為168.66，?CAS?號(hào)為4830-93-7，結(jié)構(gòu)式為：

其為無(wú)色液體，它是新型抗哮喘藥普侖司特的重要中間體。有關(guān)它的合成主要有二種方法：

????A.?格式反應(yīng)方法，?用苯基氯化鎂或芐基氯化鎂分別與1，4溴氯丁烷或1，3-溴氯丙烷偶合反應(yīng)合，該法雖然收率高于85%，但成本較高，溶劑四氫呋喃回收后（含水）難以套用，詳見(jiàn)有關(guān)文獻(xiàn)：1.?EP1369405?(2003)；?2.?Martin,?Ruben;?Fuerstner,?Alois;?Angewandte?Chemie,?International?Edition;?vol.?43;?No.?30，?p.?3955?–?3957，(2004);?3.?Xue,?Fei;?Zhao,?Jin;?Hor,?T.?S.?Andy;?Dalton?Transactions;?vol.?42，?No.?14，?p.?5150?-?5159?(2013)；

B.?苯丁醇氯化法，用氯化亞砜或氯化氫等與苯丁醇反應(yīng)可得到收率60%的1-氯-4-苯基丁烷。詳見(jiàn)有關(guān)文獻(xiàn)：1.?US6342501;?(2002);?2.?DeTar;?Weis;?Journal?of?the?American?Chemical?Society;?vol.?78;?p.?4296,4300，(1956)。雖然國(guó)內(nèi)多家工廠已小規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)苯丁醇，?但因苯丁醇是多步合成得到，?賣(mài)價(jià)較高，用它來(lái)做起始原料合成1-氯-4-苯基丁烷成本很高。

普侖司特專(zhuān)利已到期，已在多國(guó)生產(chǎn)銷(xiāo)售，?隨著市場(chǎng)份額的增加，國(guó)內(nèi)外對(duì)它的關(guān)鍵中間體1-氯-4-苯基丁烷需求也越來(lái)越大，?因此研究出成本低的合成工藝很有工業(yè)價(jià)值,??文獻(xiàn)Ransley,D.L.;?Journal?of?Organic?Chemistry;?vol.?33；?p.?1517?-?1522?(1968)?簡(jiǎn)要報(bào)道了苯在三氯化鋁催化下與1,4-二氯丁烷的反應(yīng)：

該文獻(xiàn)并無(wú)操作過(guò)程，作者指出該反應(yīng)的主要產(chǎn)物是四氫萘，1-氯-4-苯基丁烷是次要產(chǎn)物。因該反應(yīng)的原料非常便宜且沒(méi)反應(yīng)完的苯和1,4-二氯丁烷可以回收套用，因此，如能將該反應(yīng)優(yōu)化，?使1-氯-4-苯基丁烷成為主要產(chǎn)物將使它的合成成本大幅降低，因此，需要一種避免采用格氏反應(yīng)和繞開(kāi)價(jià)貴的苯丁醇的合成路線來(lái)制備1-氯-4-苯基丁烷的工藝。

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發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述缺陷，本發(fā)明提供了一種克服現(xiàn)有的1-氯-4-苯基丁烷的制備方法中成本高的問(wèn)題的1-氯-4-苯基丁烷的制備方法。

本發(fā)明為了解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：一種1-氯-4-苯基丁烷的制備方法，其包括以下步驟：在干燥的過(guò)量的1,4-二氯丁烷中，加入催化劑氯化鋁，攪拌下慢慢將干燥的苯滴加入1,4-二氯丁烷中進(jìn)行反應(yīng)。?

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述的氧化鋁為無(wú)水氯化鋁，無(wú)水氯化鋁與苯的摩爾比為0.02-0.1，優(yōu)選0.05-0.06。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，其反應(yīng)溫度為0-30^?oC，優(yōu)選0-5℃。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述1,4-二氯丁烷過(guò)量與苯的摩爾比為4-10，優(yōu)選5-6。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述苯的滴加時(shí)間為4-8小時(shí)，優(yōu)選5-6小時(shí)。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述苯滴加完畢后反應(yīng)時(shí)間為5~60分鐘，優(yōu)選8-15分鐘。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行下述后處理：在冰水冷卻下慢慢加入純化水，攪拌30分鐘后室溫靜置，?分出含氧化鋁的水層上層，?水洗三次至pH6-7，?有機(jī)層常壓精餾回收少量苯，然后回收集1,4-二氯丁烷，?中間餾分為四氫萘，?然后水泵抽真空，收集產(chǎn)物1-氯-4-苯基丁烷。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的1-氯-4-苯基丁烷的制備方法，即避免采用格氏反應(yīng)和繞開(kāi)價(jià)貴的苯丁醇的合成路線來(lái)制備1-氯-4-苯基丁烷，本發(fā)明的制備方法僅需一步反應(yīng)即可完成，不需要溶劑，考慮回收套用沒(méi)反應(yīng)完的原料后收率達(dá)71%，成本低，反應(yīng)條件溫和，操作方便，適于工業(yè)化。

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具體實(shí)施方式