[發明專利]一種有機-無機復合脂質超聲顯像微膠囊及其制備方法

無效

• 申請號: 201310504529.2
• 申請日: 2013-10-23
• 公開（公告）號: CN103536937A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 曹眾;張春陽;蔣慶
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K9/50;A61K47/34;A61K47/04
• 代理公司: 廣州市深研專利事務所 44229
• 代理人: 姜若天

技術領域

本發明屬于生物醫學材料領域，具體地說，涉及一種有機-無機復合脂質超聲顯像微膠囊及其制備方法。

背景技術

超聲是目前臨床應用中最重要的診斷手段之一。與其他成像方法比較，超聲成像具有安全無創、操作簡便、實時成像、無電離輻射、價格低廉、適用面廣等多方面的優點，因此是目前臨床上應用最為廣泛的成像手段之一。增強超聲圖像對比度的一種方法是通過靜脈向體內注入一種稱為超聲造影劑的診斷試劑，它能夠顯著增強超聲散射信號，區別正常組織與病變組織不同的血流灌注，顯著增加兩者之間的影像對比度，彌補常規超聲診斷的缺陷與不足，從而為疾病的診斷和治療提供更多的依據。

目前使用的超聲造影劑多為表面活性劑、脂質和高分子材料組裝而成的包膜微氣泡。超聲微泡的穩定性是影響超聲效果的一項重要因素。其中表面活性劑微泡和脂質微泡在血液循環中的耐壓性和穩定性較差，在超聲波作用下較易破裂，從而使造影成像時間短，無法有效示蹤病變部位。以高分子為囊壁材料的超聲造影微泡具有較好的穩定性和抗壓性，但其外殼較硬，共振頻率較高，需要在較高的發射頻率才能獲得較強的散射強度，但高頻率超聲波易增加機體受損程度，因此高分子超聲造影微泡在臨床應用中受到一定的限制。

除此之外，檢測超聲微泡顯影效果的另一重要參數為超聲共振頻率，這一參數與微泡的粒徑有直接的關系。當微泡粒徑一致，在一定的入射波輻射下，產生相同的共振頻率，將極大地提高背向散射強度，從而提高超聲顯影效果及超聲造影微泡的利用率。由于超聲系統頻帶寬度的限制，當微泡粒徑過寬，信號的靈敏度降低。在進行血池顯影時，由于微泡數目較多，具有一定數量的造影微泡可達到一定的共振頻率，超聲效果仍較明顯。然而，對于某些特定的組織器官，本身只有少量的超聲微泡留存在病灶部位，若粒徑分布較大，很難產生相近的共振頻率，從而使背向散射強度較弱，難以達到理想的超聲顯影效果。

傳統方法制備的超聲造影劑粒徑不均一，例如：目前臨床上使用的聲諾維SonoVue超聲造影微泡（六氟化硫脂質微泡）粒徑在2～8μm，粒徑分布寬，超聲共振頻率不一致，從而造成造影微泡對特定的組織器官的顯影效果不好以及利用率低等缺點。

針對以上問題，本發明以一種新型有機-無機脂質為材料利用模板法制備得到一種新型粒徑均一的有機-無機復合脂質微膠囊。目前有機-無機復合脂質囊泡的研究主要在藥物載體和基因轉染等方面，而將其應用于超聲成像造影劑還沒有報道，特別是粒徑均一的有機-無機復合脂質微膠囊作為超聲成像造影劑至今未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有超聲顯像試劑中存在的不足，提供一種粒徑均一、穩定性強、體內外超聲顯象效果好的超聲造影劑及其制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種有機-無機復合脂質超聲顯像微膠囊的制備方法，包括如下步驟：

（1）將5～50mg有機-無機復合脂質溶于有機溶劑中，旋轉蒸發去除有機溶劑，形成一層脂質薄膜；

（2）將5～50mL模板微球水溶液加入到脂質薄膜中，孵育；

（3）將步驟（2）得到的混合溶液進行水浴超聲；

（4）超聲后得到的溶液室溫靜置12h～24h，使模板微球表面形成無機硅酸鹽殼層；

（5）經物理或化學的方法將模板微球除掉，即得到有機-無機復合脂質微膠囊；

（6）負載氣體或氟碳類液體后即可得到具有中空結構的有機-無機復合脂質超聲顯像微膠囊。

在上述制備方法中，步驟（1）所述的有機溶劑為三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇中任意一種或多種組合。

在上述制備方法中，步驟（1）所述的有機-無機復合脂質的結構為以下兩種：

有機-無機復合脂質1：

或有機-無機復合脂質2：

有機-無機復合脂質是由一個分子連接兩個疏水性的碳鏈和一個親水性的有機硅烷分子組成的新型脂質分子，這種分子在水中通過溶膠-凝膠和自組裝過程形成囊泡，囊泡表面覆蓋有納米級厚度的生物相容性好的無機硅酸鹽殼層，如圖1所示。圖1可以同時表示脂質1或脂質2。

在上述制備方法中，步驟（2）所述的模板微球為碳酸鈣(CaCO₃)微球、碳酸錳（MnCO₃）微球、碳酸鎘（CdCO₃）微球、三聚氰胺甲醛樹脂（MF）微球、聚苯乙烯（PS）微球、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球。

在上述制備方法中，步驟（2）所述的孵育溫度需在磷脂的相轉變溫度之上，為40℃～45℃。