[發(fā)明專利]頭孢硫脒單晶

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310503664.5
• 申請(qǐng)日: 2013-10-23
• 公開（公告）號(hào): CN103556226A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚柳端;金國有;劉學(xué)斌;劉曉紅;盧茂君
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學(xué)制藥廠
• 主分類號(hào): C30B29/54
• 分類號(hào): C30B29/54;A61K31/545;A61P31/04;A61P29/00
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司 44202
• 代理人: 程躍華;劉孟斌

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及頭孢硫脒單晶、其制備方法、其組合物及其在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】

頭孢硫脒，化學(xué)名稱為(6R,7R)-3-[(乙酰基)甲基]-7-[α-(N,N’-二異丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，分子式為C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，其結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢硫脒屬于第一代β-內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌譜與頭孢噻吩相似。對(duì)革蘭陽性菌及部分陰性菌有抗菌活性，對(duì)革蘭陽性球菌的作用尤強(qiáng)。對(duì)草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌均有良好抗菌作用。

頭孢硫脒具有兩性離子內(nèi)鹽的獨(dú)特分子結(jié)構(gòu)，遇熱不穩(wěn)定，在制備頭孢硫脒晶體的過程以及其存放過程中，易發(fā)生降解，貯存不穩(wěn)定；且在溶劑中易與溶劑形成氫鍵，產(chǎn)品析出時(shí)容易形成無定形粉末造成產(chǎn)品純度底，質(zhì)量不符合藥用標(biāo)準(zhǔn)；因此，對(duì)其晶型的研制一直是本領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

目前已報(bào)道的頭孢硫脒晶型有：專利申請(qǐng)?zhí)?3136191.9，03142622.0，200410027695.9分別公開了頭孢硫脒兩種晶型及一種無定形態(tài)；另外，還有頭孢硫脒醇水化合物的晶型專利200610011896.9，頭孢硫脒水合物專利201110068052.9分別都公開了頭孢硫脒溶劑化物或水合物的相關(guān)晶型。

但直至目前，尚沒有關(guān)于頭孢硫脒單晶的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

因此，本發(fā)明的目的是提供一種純度高、穩(wěn)定性更好的頭孢硫脒新晶型頭孢硫脒單晶。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供頭孢硫脒單晶的制備方法。

本發(fā)明還提供頭孢硫脒單晶的用途。

本發(fā)明還提供含有頭孢硫脒單晶的組合物。

本發(fā)明的頭孢硫脒單晶物理化學(xué)特性如下：

(1)外觀：無色透明片狀晶體，

(2)分子式：C₁₉H₂₈N₄O₆S₂，

(3)分子結(jié)構(gòu)式:

(4)本發(fā)明頭孢硫脒單晶，在日本Rigaku公司R-AXIS-RAPID?X-射線單晶衍射儀上，使用經(jīng)過石墨單色化的Mo?Kα射線在0.997°≤θ≤25.20°范圍以ω/2θ掃描方式收集到10484個(gè)衍射點(diǎn)，其中6508個(gè)為獨(dú)立衍射I≥2σ(I)。非氫原子坐標(biāo)用直接法解出，最小二乘法對(duì)非氫原子進(jìn)行各向異性溫度因子修正，最小偏差因子R=0.0721，Rw=0.1873。本發(fā)明頭孢硫脒為單晶，晶體屬于正交晶系，空間群P2₁2₁2₁，晶胞參數(shù)晶胞體積晶包內(nèi)分子數(shù)為8，有4個(gè)不對(duì)稱單元，每個(gè)不對(duì)稱單元內(nèi)含有兩個(gè)頭孢硫脒分子。計(jì)算晶體密度d=1.076g/cm³。具體數(shù)據(jù)見附表1～5。

（5）頭孢硫脒單晶結(jié)構(gòu)中晶包內(nèi)每個(gè)不對(duì)稱單元的兩個(gè)頭孢硫脒分子結(jié)構(gòu)圖：見說明書附圖1。

本發(fā)明頭孢硫脒單晶的制備方法為：將乙醇、水、丙酮三種溶劑按任意順序和比例加入加入潔凈的錐形瓶中，乙醇：水：丙酮三者的體積比為4～10：1：0.05～3.67，加入各溶劑期間或前后，加入頭孢硫脒，室溫下溶解，配成0.05g/ml～0.5g/ml濃度的頭孢硫脒溶液。用塑料薄膜封口，并在塑料薄膜上扎若干小孔。存放于一定溫度下。約48小時(shí)開始有微小晶體生成，至96小時(shí)以上，即得。

溶劑配比直接影響頭孢硫脒的溶解度，影響單晶的生長。因而溶劑配比非常關(guān)鍵。在本發(fā)明所述的一定配比的乙醇/水/丙酮混合溶劑，溶劑加入次序不限，最終配比符合規(guī)定即可。

之所以乙醇、水、丙酮三種溶劑選擇任意比例，是因?yàn)轭^孢硫脒在三種溶劑中的溶解度和溶解速度不同，但是最終三種溶劑的上述比例的混合溶劑均能有效溶解成0.05g/ml～0.5g/ml濃度的頭孢硫脒溶液。

該比例的乙醇與水混合液可以用95%乙醇與水配成，或用無水乙醇與水混合而成。

優(yōu)選地，本發(fā)明乙醇：水：丙醇混合溶劑體積比為6.5～8.5：1：0.39～2.23。