[發(fā)明專利]一種二氫喹啉酮生物堿化合物及其晶體、制備方法與作為海洋防污劑的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310503315.3
• 申請(qǐng)日: 2013-10-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103554018B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王長(zhǎng)云;邵長(zhǎng)倫;胥汝芳;王開(kāi)玲;錢(qián)培元;徐穎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)海洋大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D215/20
• 分類號(hào): C07D215/20;C12P17/12;C09D7/12;C09D5/16;C12R1/645
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種二氫喹啉酮(dihydroquinolone)生物堿化合物及其晶體、制備方法與應(yīng)用，特別是涉及一種對(duì)海洋污損生物藤壺Balanus amphitrite幼蟲(chóng)具有極強(qiáng)的抑制活性的二氫喹啉酮生物堿化合物及其晶體、制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

海洋生物污損是有機(jī)分子、微生物、動(dòng)物、植物、以及它們的副產(chǎn)物在海洋潛沒(méi)設(shè)施表面的危害性積聚。這種危害性積聚經(jīng)常發(fā)生在沒(méi)有保護(hù)的海洋潛沒(méi)設(shè)施的表面，包括海運(yùn)和旅游的船舶，海軍軍艦，熱交換器，海洋傳感器以及水產(chǎn)養(yǎng)殖基地等。生物污損引起了巨大的經(jīng)濟(jì)損失，僅以美國(guó)海軍軍艦為例，每年在這方面的經(jīng)濟(jì)損失在18到26億美元之間，而美國(guó)海軍軍艦數(shù)量?jī)H占全球船舶數(shù)量的0.5％，因此海洋生物污損是極其嚴(yán)重的自然危害。藤壺因其很強(qiáng)的黏附能力是目前所知的污損生物中非常普遍的代表性生物。自2008年全球取消了有毒防污劑有機(jī)錫的使用后，尋找安全高效的海洋防污劑成為國(guó)際上急需解決的課題。海洋天然產(chǎn)物被認(rèn)為是新型海洋防污劑的重要來(lái)源。實(shí)際上，在過(guò)去的幾十年里已經(jīng)從海綿，珊瑚和海藻等海洋生物中發(fā)現(xiàn)了很多有強(qiáng)抗污損活性的化合物。然而，從上述大型生物中發(fā)現(xiàn)的活性化合物由于受到量的限制而大大影響了其潛在的應(yīng)用。海洋微生物由于在實(shí)驗(yàn)室中可以大規(guī)模發(fā)酵，不易破壞自然環(huán)境，而成為活性海洋化合物的最重要來(lái)源。然而，近年來(lái)尚未見(jiàn)到從海洋微生物中獲得有重要抗污損活性的二氫喹啉酮生物堿化合物作為防污劑的使用。(J.A.Callow，M.E.Callow，Nat.Commun.2011，2，244-253；C.M.Kirschner，A.B.Brennan，Annu.Rev.Mater.Res.2012，42，1-19；M.Schultz，J.Bendick，E.Holm，W.Hertel，Biofouling2011，27，87-98；N.Fusetani，Nat.Prod.Rep.2004，21，94-104；N.Fusetani，Nat.Prod.Rep.2011，28，400-410；P.-Y.Qian，Y.Xu，N.Fusetani，Biofouling2010，26，223-234。)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種來(lái)源于海洋真菌的二氫喹啉酮生物堿化合物及其晶體、制備方法與作為海洋防污劑的應(yīng)用，它能滿足現(xiàn)有技術(shù)的上述需求。菌種保藏信息：保藏單位名稱：中國(guó)微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心；保藏單位地址：北京市朝陽(yáng)區(qū)北辰西路1號(hào)院3號(hào)中國(guó)科學(xué)院微生物研究所；保藏日期：2012年12月17日；保藏編號(hào)：CGMCC6959；分類命名：Scopulariopsis sp.。

本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

式I。

本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供式I化合物的制備方法，其特征在于先在菌種培養(yǎng)基中對(duì)分離自柳珊瑚Carijoa sp.的內(nèi)生真菌Scopulariopsis sp.(TA01-33)進(jìn)行菌種培養(yǎng)，再在發(fā)酵培養(yǎng)基中對(duì)該真菌進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)，然后將所得發(fā)酵液過(guò)濾，除去菌體，將濾液濃縮后，用乙酸乙酯萃取；萃取液濃縮后分別進(jìn)行正相硅膠柱層析、Sephadex LH-20凝膠柱層析后，再經(jīng)HPLC高效液相制備色譜，將所得洗脫液濃縮，得無(wú)色結(jié)晶，即為式I化合物。

上述制備方法中菌種培養(yǎng)基優(yōu)選含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、瓊脂0.1％-3.0％、氯化鈉0.05％-5％，其余為水，培養(yǎng)溫度優(yōu)選為0-30℃，培養(yǎng)時(shí)間優(yōu)選為3-15天；發(fā)酵培養(yǎng)基優(yōu)選含有葡萄糖0.1％-5.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.01％-1％、蛋白胨0.01％-1％、氯化鈉0.05％-5％，其余為水，培養(yǎng)溫度優(yōu)選為0-30℃，培養(yǎng)時(shí)間優(yōu)選為10-60天；所述的正相硅膠柱層析采用的固定相優(yōu)選200-300目硅膠，流動(dòng)相優(yōu)選體積比為15％-40％的乙酸乙酯-石油醚混合溶劑；所述Sephadex LH-20凝膠柱層析采用的流動(dòng)相優(yōu)選體積比為石油醚：氯仿：甲醇＝2：1：1的混合溶劑；所述HPLC高效液相制備色譜中采用的色譜柱為本領(lǐng)域常規(guī)ODS C18柱，優(yōu)選為Kromasil10×250mm，7μm，流速優(yōu)選為1.0-5.0mL/min，流動(dòng)相優(yōu)選體積比為50％-80％的甲醇-水混合溶劑。