[發明專利]一種2-吲哚酮-3-羧酸酯類衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201310503250.2
• 申請日: 2013-10-23
• 公開（公告）號: CN103524549A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 杜云飛;呂晶磊;趙康
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

技術領域

本發明涉及一種2-吲哚酮-3-羧酸酯類衍生物的合成方法。

背景技術

2-吲哚酮-3-羧酸酯（I）是一個重要的合成中間體，被應用于產物Horsfiline的合成中^[1]。

目前文獻報道的2-吲哚酮-3-羧酸酯（I）的合成方法只有一種，如下所示：

2006年，Trost和Brennan報道了一種吲哚酮類生物堿Horsfiline的全合成，這種方法以2-吲哚酮-3-羧酸酯（I）為重要的合成中間體，其具體制備方法如下所示：

此方法以取代苯胺（II）為原料，以三乙胺為縛酸劑，與重氮丙二酸單乙酯酰氯（III'）反應，生成重氮丙二酸單乙酯酰胺衍生物（IV'）；化合物（IV'）在醋酸銠和三氟乙酰胺作用下發生分子內環合，所得到的2-吲哚酮-3-羧酸酯于二氯甲烷中，在三乙胺作用下，與三異丙基三氟甲磺酸酯反應生成三異丙基保護的2-吲哚酮-3-羧酸酯類衍生物（I）。

此方法的缺點是制備過程中用到了有機金屬試劑醋酸銠，對環境有潛在危害且商業價格較昂貴。

具體參見以下文獻：

[1]Trost,B.M.;Brennan,M.K.Org.Lett.2006,8,2027.

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種2-吲哚酮-3-羧酸酯類衍生物（I）的合成方法。

一種2-吲哚酮-3-羧酸酯類衍生物（I）的合成方法，包括如下步驟：

（1）以取代苯胺（II）為原料，以三乙胺為縛酸劑，與丙二酸單乙酯酰氯（III）反應，生成丙二酸單乙酯酰胺衍生物（IV）；

（2）所述丙二酸單乙酯酰胺衍生物（IV）在乙腈和四氫呋喃的混合溶液中，在氫化鈉作用下，與乙酰氯反應生成烯醇式化合物（V）；

（3）所述烯醇式化合物（V）于乙腈中，在醋酸碘苯作用下發生分子內環合，隨后于乙腈和乙醇的混合溶液中，在醋酸鈉的作用下脫除乙酰基，所得到的2-吲哚酮-3-羧酸酯于二氯甲烷中，在三乙胺作用下，與三異丙基三氟甲磺酸酯反應生成三異丙基保護的2-吲哚酮-3-羧酸酯類衍生物（I）；反應式為：

所述TIPS為三異丙基硅基。

本發明具有操作簡單，反應條件溫和，反應原料以及反應試劑易得，無需有毒金屬試劑，對環境友好等優點。

具體實施方式

下述各實施例中所用的反應原料取代苯胺（II）、丙二酸單乙酯酰氯（III）、乙酰氯、醋酸碘苯、三異丙基三氟甲磺酸酯等均可以方便買到。

下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。

下面各實施例是為了使本領域的技術人員能夠更好地理解本發明，但本發明的內容并不限于所舉實施例。

實施例1

丙二酸單乙酯酰胺衍生物（3-氧代-3-[(2,4-二甲氧基芐基)(4-甲氧基苯基)氨基]丙酸乙酯）（IV）的制備

將丙二酸單乙酯酰氯（III）（2.6g，17.6mmol）溶于無水二氯甲烷（130mL）中，將所得溶液冷卻至0℃，向該溶液中加入取代苯胺（N-(2，4-二甲氧基芐基)-4-甲氧基苯胺）（II）（4.0g，16.6mmol），攪拌至溶解，于0℃下向所得混合溶液中緩慢滴加三乙胺（2.5mL），滴加完畢后繼續攪拌30分鐘，反應結束。向反應液中加入飽和氯化銨溶液（100mL），將混合液置于分液漏斗中收集有機層，用水（150mL）洗滌，有機相經無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮后，得粗品產物，粗品經柱色譜分離純化，得到淡黃色油狀液體5.5g，產率：85%。

¹H?NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),6.43(d,J=8.4Hz,1H),6.32(s,1H),4.87(s,2H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.77(s,6H),3.55(s,3H),3.20(s,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).